新型唑类化合物的设计合成及其相关抗微生物活性研究

发布时间：2017-09-25 08:29

  本文关键词：新型唑类化合物的设计合成及其相关抗微生物活性研究

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【摘要】：唑类化合物是一类重要的富电子含氮杂环化合物。其特殊的结构使得唑类衍生物易于与有机生命体中的酶和受体发生多种非共价相互作用,如氢键、配位键、离子偶极、阳离子-?、?-?堆积、疏水作用以及范德华力等,因此在药物化学领域应用非常广泛,其抗微生物性质尤为突出,如噻唑和咪唑类化合物。本文基于噻唑和咪唑化合物在国内外的研究与开发现状,设计合成了一系列新型的噻唑和咪唑类活性分子,并运用现代波谱手段对其结构进行了表征,评估了其体外抗细菌、抗真菌活性,并初步探讨了其构效关系。运用紫外、荧光等波谱手段研究了高活性化合物与DNA、HSA的相互作用,初步讨论了化合物的结构与抗微生物活性的作用机制。主要工作概括如下:(1)咔唑氨基噻唑新化合物的制备:以咔唑II 1起始原料,经过N-烷基化得到烷基取代的咔唑化合物II 2a j,与氯乙酰氯在三氯化铝的催化下发生傅克酰基化反应制备了重要中间体咔唑乙酰氯II 3a j,进一步与硫脲发生取代反应制得相应的咔唑氨基噻唑化合物II 4a j。(2)黄连素咪唑类新化合物的制备:以盐酸黄连素III 1为起始原料,在真空条件下高温加热制备了重要中间体9-去甲黄连素III 2;进一步与咪唑化合物发生曼尼希反应制得相应的咪唑基取代的去甲黄连素化合物III 3a j。(3)用1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱手段确证了目标化合物的结构。(4)研究了新结构重要中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明,大部分合成的化合物可有效抑制被测微生物的生长,部分目标化合物显示出与参考药物相当或更优的抑制能力。其中N-戊基咔唑噻唑化合物II 4d对P.aeruginosa的抑制效力(MIC=2μg/m L)远远高于诺氟沙星(MIC=16μg/m L)和氯霉素(MIC=32μg/mL)。含有庚基的化合物II 4f对MRSA表现出最好的活性,对MRSA的抑制效力(MIC=4μg/m L)高于诺氟沙星(MIC=8μg/mL)和氯霉素(MIC=16μg/mL)。此外,咪唑修饰的黄连素化合物III-3a展示出优良的抗细菌活性和较宽的抗菌谱(MIC=1-64μg/m L),特别是对枯草杆菌(MIC=8μg/mL)的抑制能力是临床药物氯霉素(MIC=32μg/mL)的四倍,对伤寒杆菌的抑制活性(MIC=1μg/m L)远远高于临床药物氯霉素(MIC=32μg/m L)和诺氟沙星(MIC=32μg/m L)。(5)初步构效关系研究表明,咔唑N位上烷基链的长度对咔唑氨基噻唑化合物的抗微生物活性有重要影响;在黄连素的12位引入咪唑环对生物活性的发挥起着重要的作用,且咪唑环的空间体积大小对活性也有重要影响。(6)将化合物II 4d和II 4f与临床药物氯霉素、诺氟沙星和氟康唑联合使用,发现不仅能使其展示出更好地抗菌活性,而且具有更广的抗菌谱,且大部分为协同作用,没有拮抗作用。(7)利用紫外光谱等波谱手段在分子水平上研究了化合物II 4f与小牛胸腺DNA的结合行为,结果表明化合物II 4f可能通过嵌入的方式与DNA形成复合物以阻止DNA的复制进而发挥抗微生物效力。(8)研究了化合物III 3a的细胞毒性。研究结果显示化合物III 3a体外对细胞株HepG2的毒性低于阳性对照黄连素,在浓度为100μg/m L的时细胞存活率为87%。(9)研究了化合物III-3a细胞间活性氧的生成,化合物III-3a在浓度6.25,12.5,25,50和100μg/mL下,产生的活性氧均比黄连素少,证明化合物能够降低活性氧的产生从而展示出比黄连素更好安全性。(10)利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了高活性分子III-3a与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白HSA的相互作用。通过与中性红(NR)相互竞争作用得到了化合物III-3a与DNA的作用方式是嵌入式。通过III-3a-HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数及热力学参数等,推断出III-3a-HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为氢键和范德华力。分子对接研究结果进一步合理地证实了目标化合物能够与HSA发生相互作用。
【关键词】：噻唑 咪唑 咔唑 黄连素 抗微生物
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O626
【目录】：

• 符号说明5-6
• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 唑类化合物在抗微生物领域研究新进展11-47
• 1.1 Introduction12
• 1.2 Thiazoles as antimicrobial agents12-25
• 1.2.1 Thiazole-based design towards antibacterial agents12-20
• 1.2.2 Thiazole-based design towards antifungal agents20-25
• 1.3 Imidazoles as antimicrobial agents25-35
• 1.3.1 Imidazole-based design towards antibacterial agents25-32
• 1.3.2 Imidazole-based design towards antifungal agents32-35
• 1.4 Conclusion and prospects35-36
• 1.5 Strategy of this thesis36-37
• References37-47
• 第二章 新型咔唑氨基噻唑类化合物的合成、生物活性评估及与DNA的相互作用研究47-97
• 2.1 Introduction50-51
• 2.2 Results and discussion51-64
• 2.2.1 Chemistry52
• 2.2.2 Biological activity52-55
• 2.2.3 Analysis of Clog P, log P and MR (molar refractivity)55-57
• 2.2.4 Cell toxicity57
• 2.2.5. Synergistic effects57-60
• 2.2.6 Interaction with calf thymus DNA60-63
• 2.2.7 Molecular modeling63-64
• 2.3 Conclusion64-65
• 2.4 Experimental65-76
• 2.4.1 General methods65-74
• 2.4.2 Antibacterial and antifungal assays74-76
• References76-80
• Appendix I80-97
• 第三章 新型黄连素咪唑化合物的设计合成及其抗微生物作用机制研究97-137
• 3.1 Introduction100-101
• 3.2 Results and discussion101-118
• 3.2.1 Chemistry101-102
• 3.2.2 Biological activity102-105
• 3.2.3 Effect of Clog P values and Molecular Shape Analysis105-106
• 3.2.4 Cell Toxicity and Reactive oxygen species (ROS) generation106-108
• 3.2.5 Interactions with calf thymus DNA108-112
• 3.2.6 Interactions of compound III 3a with HSA112-118
• 3.3 Conclusion118-119
• 3.4 Experimental119-126
• 3.4.1 General methods119-124
• 3.4.2 Biological assays124-126
• References126-131
• Appendix II131-137
• Conclusion137-140
• Financial support140-141
• Acknowledgements141-143
• A brief introduction to the author143-144
• Publications144

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本文编号：916402