功能氧化石墨烯的构建以及抗肿瘤作用机理研究

发布时间：2017-09-26 05:30

  本文关键词：功能氧化石墨烯的构建以及抗肿瘤作用机理研究

  更多相关文章： 氧化石墨烯 邻二氮杂菲小分子 金属配合物 硒配合物 癌症靶向

【摘要】：石墨烯(graphene)具有特殊的分子结构、大比表面积、优异的光学、电学、力学、热学性能等诸多优异的物理性质和化学性质。氧化后的石墨烯(graphene oxide,简称NGO),具有很好的生物相容性和水溶性,且没有明显的细胞毒性。由于氧化石墨烯具有这些优良的性质,氧化石墨烯将会是一种很有前景的纳米生物材料。近年来,氧化石墨烯作为一种纳米载体应用于抗肿瘤药物的研究成为热点。氧化石墨烯负载抗肿瘤药物后,能够很好的提高抗肿瘤药物的生物活性,并增强抗肿瘤药物的实用性、安全性和减少毒副作用等问题。本论文主要通过氧化石墨烯负载抗肿瘤药物,然后通过聚乙烯亚胺聚合物(PEI)和转铁蛋白(Tf)修饰,构建纳米功能化的靶向氧化石墨烯,研究功能化氧化石墨烯抗肿瘤机制。主要研究结果如下:1、构建了用转铁蛋白修饰的肿瘤靶向纳米氧化石墨烯,作为一种具有生物响应负载邻二氮杂菲小分子药物运输系统。邻二氮杂菲小分子药物(p-HPIP)通过π-π堆积作用和静电作用成功高效的负载到氧化石墨烯。纳米体系Tf-NGO@HPIP大幅度的提高药物p-HPIP在癌细胞的吸收和停留,有效的增强药物的抗肿瘤效果,减少对正常细胞的影响。纳米体系Tf-NGO@HPIP在细胞内通过受体介导的胞吞作用,并在酸性条件与细胞酶作用下引发pH响应进行药物释放。而且,纳米体系Tf-NGO@HPIP通过激活p38和JNK,ERK和抑制AKT显著增强对癌细胞的细胞毒性引发细胞凋亡。内化的纳米粒子也引起细胞内产生超氧化物引起DNA损伤并激活p53细胞通路。2、制备了具有pH响应和靶向功能的双功能纳米体系Tf-NGO@complexes,氧化石墨烯负载金属化合物后,构成NGO-complexes纳米体系,并再用具有生物相容性的PEI修饰。研究表明,经过PEI修饰后,纳米体系具有很好的水溶性和生物相容性,有效的解决了具有抗肿瘤效应的金属配合物的生物相容性和稳定性问题。再由靶向分子修饰后,制备出具有pH响应和靶向功能的双功能纳米体系Tf-NGO@complexes。研究表明,功能化的纳米体系Tf-NGO@complexes表现出比单独金属配合物更好的抗肿瘤活性和更低的毒副作用。通过细胞吸收和细胞停留实验证明具有靶向功能的纳米体系Tf-NGO@complexes在癌细胞中吸收增强,同时减少正常细胞对药物的吸收。由肿瘤球实验、细胞迁移和侵袭实验证明,功能化的金属配合物比单独金属药物对癌细胞渗透性更强,对癌细胞具有更强的抑制能力。纳米体系Tf-NGO@complexes选择性吸收的能力增强了对肿瘤细胞的毒性并通过活性氧介导引起细胞凋亡。以上结果为解决铂配合物、钌属配合物在生理条件下的溶解相差和在肿瘤细胞低渗透保留效果提供了理论依据。3、氧化石墨烯负载硒配合物,通过功能化修饰构建功能化纳米体系Tf-NGO@BSBD,并对宫颈癌系列癌细胞进行研究。研究表明,纳米体系Tf-NGO@BSBD对宫颈癌系列癌细胞(Caski,Siha,Hela)具有很好的抑制,而且对于正常细胞(NIH-3T3)没有细胞毒性。纳米体系Tf-NGO@BSBD太高了药物在癌细胞中的吸收,并增加在癌细胞的停留效应,通过引起细胞内的活性氧含量的紊乱,诱导细胞的凋亡。研究表明,功能化的硒配合物比单独的硒配合物具有更好的抗肿瘤效果且更具有安全性。
【关键词】：氧化石墨烯 邻二氮杂菲小分子 金属配合物 硒配合物 癌症靶向
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96;O613.71
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-8
• 第一章 绪论8-17
• 1.1 肿瘤的危害8
• 1.2 纳米药物载体8-10
• 1.3 石墨烯在纳米载体的应用10-11
• 1.4 石墨烯负载抗肿瘤药物11-14
• 1.5 靶向运输体系14-15
• 1.6 选题依据及意义15-16
• 1.7 主要创新点16-17
• 第二章 双重功能靶向纳米氧化石墨烯作为肿瘤药物运输系统选择性诱导癌细胞凋亡17-44
• 2.1 引言17-19
• 2.2 实验部分19-20
• 2.3 实验方法20-24
• 2.4 实验结果24-42
• 2.5 本章小结42-44
• 第三章 靶向氧化石墨烯负载金属配合物的抗肿瘤效应及其机制44-70
• 3.1 引言44-45
• 3.2 实验部分45
• 3.3 实验方法45-48
• 3.4 实验结果与讨论48-69
• 3.5 本章小结69-70
• 第四章 靶向氧化石墨烯负载硒配合物抑制宫颈癌机制研究70-85
• 4.1 引言70
• 4.2 实验部分70-71
• 4.3 实验方法71-72
• 4.4 实验结果72-84
• 4.5 本章小结84-85
• 第五章 总结和展望85-87
• 参考文献87-93
• 攻读硕士期间发表的论文情况93-94
• 致谢94

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