酶抑制剂的定量构效关系和分子模拟研究

发布时间：2016-08-11 11:16

  本文关键词：基于Web的网络计算机技术在高校化学科研与教学中的应用，由笔耕文化传播整理发布。

《陕西科技大学》 2015年

酶抑制剂的定量构效关系和分子模拟研究

赵翔  

【摘要】：计算机辅助药物设计(CADD)以化学、生命科学和计算机科学为主,结合了数学、物理等多门基础学科,辅以先进的理化检测技术,使其成为一门新兴的系统性学科。它将合理药物设计的思路与方法计算机化,为合理药物设计提供了强有力的工具和手段。CADD以各学科的根本理论为出发点,能够提供非常直观的设计路线,避免了新药研发中的一定程度的盲目性,能够在节省人力物力的同时加快新药研发的速度。本论文以定量构效关系(QSAR)和分子模拟为主要研究方法,对三种酶抑制剂进行了结构-活性关系和药物作用模式研究,为深入理解相关药物的作用机制和先导化合物的结构优化提供了理论指导。本文主要包含以下三个部分:1:采用分子表面随机采样分析法(RASMS)对咪唑并[4,5-b]吡啶类极光激酶A抑制剂的结构-活性关系进行了研究。运用多元线性回归建立QSAR模型,同时采用内部和外部双重验证的方法验证模型的稳定性和预测能力。所建模型的相关系数r2、留一法交叉验证系数rCV2和外部验证系数Qext2分别为0.782,0.737和0.775。并由所得结论设计出3个具有更高抑制活性的新分子。结果表明,RASMS能较好表征咪唑并[4,5-b]吡啶类药物分子的结构信息,所建模型具有良好稳定性和预测能力。2:采用分子对接和三维全息原子场作用矢量方法对36个来曲唑类衍生物和34个阿那曲唑类衍生物的结构-活性关系进行了研究,并对药物与其靶点芳香化酶的作用模式进行了研究,并在分子水平上阐述了其结合机制。采用多元线性回归方法进行模型的建立,同时将所有样本分为内部训练集和外部测试集,计算内部训练集和外部测试集的校验相关系数对模型质量进行评价。MLR建模的复相关系数r、留一法交叉验证系数rCV和外部样本验证系数Qext分别为0.863,0.782,0.796和0.931,0.825,0.641。并采用Auto Dock 4.2软件对药物与受体之间的结合方式进行了研究。论文结果对进一步研究芳香化酶与药物分子的相互作用机制提供了参考,为新型芳香化酶抑制剂的设计与合成提供了理论指导。3:采用Co MFA和HQSAR方法研究苄基苯基醚二脒类衍生物结构与抗虫活性之间的关系,所建模型的相关系数r2和交叉验证系数rCV2分别为0.915,0.618和0.951,0.935,所建模型具有良好的稳定性和预测能力。另外,以匹配度最高的酿酒酵母菌拓扑异构酶II为模板对布氏锥虫拓扑异构酶II的三维结构进行了同源建模,最高活性化合物与所建结构进行了分子对接实验,并对相互作用方式进行了探讨。最后以分子对接和定量构效关系结果为依据,设计出5个新化合物。研究结果对了解药物的作用机制和设计合成新的二脒类抗虫药物提供了参考。

【关键词】：
【学位授予单位】：陕西科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TQ460.1
【目录】：

下载全文 更多同类文献

CAJ全文下载

(如何获取全文？ 欢迎：购买知网充值卡、在线充值、在线咨询)

CAJViewer阅读器支持CAJ、PDF文件格式

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前9条

1 任彦荣;;分子表面随机采样分析法用于药物定量构效关系研究[J];化学通报;2011年05期

2 刘淑玲;仝建波;李云飞;王海舰;孟京花;;多氯联苯定量结构-性质的关系[J];计算机与应用化学;2010年04期

3 罗小民,蒋华良,沈建华,陈凯先;药物分子设计研究进展[J];中国科学院院刊;2003年04期

4 宋静林;相玉红;赵玲玲;张卓勇;;药物SAHA的潜在靶标预测及分子对接研究[J];计算机与应用化学;2013年01期

5 仝建波;周鹏;张生万;梁桂兆;田菲菲;李美萍;李声时;;三维全息原子场作用矢量用于HEPT类抗艾滋病药物的QSAR研究[J];物理化学学报;2006年06期

6 仝建波;陈洋;车挺;徐夏梦;程芳玲;;酰肼类抗结核病药物的3D-QSAR研究[J];原子与分子物理学报;2012年03期

7 孙磉礅;米思奇;游靖;余吉良;胡松青;刘新泳;;苯并咪唑类缓蚀剂的HQSAR研究及分子设计[J];物理化学学报;2013年06期

8 付静;沈中华;程飞雄;刘桂霞;李卫华;唐赟;;芳香化酶的结构、催化机制及其抑制剂研究进展[J];药学学报;2012年01期

9 张志祥;王绍山;;Free-Wilson方法及其在药物定量构效关系分析中的应用[J];医药工业;1983年10期

中国博士学位论文全文数据库 前3条

1 史喆;分子对接与核磁共振方法筛选人双特异性磷酸酶VHR抑制剂的研究[D];中国科学技术大学;2007年

2 张小轶;以人类免疫缺陷病毒整合酶为靶点的药物设计及耐药机理研究[D];北京工业大学;2009年

3 秦晋;几类激酶抑制剂的分子模拟研究[D];兰州大学;2010年

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 张涛;董喜成;陈海峰;陈敏伯;;Sulfonylurea类ALS/AHAS抑制剂作用方式的分子对接研究和新抑制剂的虚拟筛选[J];化学学报;2006年09期

2 石朝辉;季金苟;吴丹君;张静芬;;分子电性距离矢量用于多溴联苯醚分子结构表达及色谱保留时间预测[J];化学研究与应用;2011年09期

3 堵锡华;陈艳;冯长君;;连接性指数与多氯化萘理化性质的相关研究[J];华中科技大学学报(自然科学版);2008年11期

4 吴丛梅;赵韫慧;李莹莹;孙宝娲;殷玉和;;异柠檬酸裂解酶肽类抑制剂的优化筛选[J];吉林大学学报(理学版);2012年03期

5 闫生忠;陈亚芍;尹世伟;;基于Web的网络计算机技术在高校化学科研与教学中的应用[J];计算机与应用化学;2008年11期

6 刘淑玲;仝建波;吴贵霞;程芳玲;;有机磷酸酯类化合物定量结构活性相关性的研究[J];计算机与应用化学;2009年11期

7 仝建波;李云飞;刘淑玲;赵博;王平;;多氯代二苯并呋喃定量结构性质关系的研究[J];计算机与应用化学;2010年02期

8 仝建波;李云飞;刘淑玲;宋洁;;氯苯与氯酚类化合物毒性的预测[J];计算机与应用化学;2010年03期

9 冯长君;;用电性距离矢量研究2,5-二取代-1-杂-3,4-二唑的抑菌活性[J];化学通报;2012年10期

10 唐自强;堵锡华;冯长君;;呋虫胺衍生物杀虫活性的理论研究[J];化学通报;2014年06期

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 杜娟;计算机辅助激酶抑制剂的分子设计和模拟[D];兰州大学;2011年

2 顾颈松;鲎抗内毒素因子模拟肽设计合成及生物活性研究[D];第三军医大学;2005年

3 薛超彬;菜青虫酚氧化酶抑制剂的抑制动力学及其构效关系（QSAR）研究[D];山东农业大学;2007年

4 付玉荣;HCPT诱导肝癌细胞线粒体凋亡的比较蛋白质组分析与AIF功能研究[D];重庆医科大学;2007年

5 吕文娟;构效关系及CE新体系的研究与应用[D];兰州大学;2008年

6 任彦荣;糖基化青蒿素的制备及抗肿瘤活性研究[D];重庆大学;2008年

7 胡章;PKB抑制剂的设计合成、生物活性筛选及紫杉醇的合成研究[D];浙江大学;2009年

8 杨颖;基于分子模拟方法的激酶与其抑制剂的相互作用机理研究[D];兰州大学;2012年

9 戴益民;原子平衡电负性在分子设计与分子模拟中的应用研究[D];中南大学;2012年

10 张永红;基于PLS变量筛选法的QSAR模型快速评价药物的ADME活性[D];重庆大学;2013年

【二级参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 梁桂兆;梅虎;周原;李志良;;计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法[J];化学进展;2006年01期

2 仝建波;周鹏;张生万;李志良;;一种新三维描述子用于Nevirapine类抗艾滋病药物定量构效关系的研究[J];化学通报;2006年09期

3 唐建生;;激酶抑制剂的计算机辅助设计[J];化学通报;2007年06期

4 李志良;定量构效关系研究进展[J];化学通报;1995年09期

5 邹建卫,俞庆森,商志才;醇类溶剂溶剂化显色极性的理论分析[J];化学学报;2000年10期

6 刘树深,刘堰,李志良,蔡绍皙;一个新的分子电性距离矢量(MEDV)[J];化学学报;2000年11期

7 陈凯,程永浩,杨华铮;距离比较法(DISCO)构建ALS抑制剂药效团模型[J];化学学报;2002年03期

8 曾宝珊,陈敏伯,董喜成,刘新泳;q~2引导构象选择CoMFA方法研究HIV-1 RT抑制剂[J];化学学报;2003年07期

9 张娜,蒋勇军,邹建卫,曾敏,胡桂香,俞庆森;CDK4与靛玉红及其衍生物复合物结构的模建[J];化学学报;2005年09期

10 牛彦,裴剑锋,吕雯,雷小平;距离比较法构建M_1受体激动剂药效团模型[J];化学学报;2005年22期

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 林治华;QSAR分析结合实验方法用于T细胞表位快速筛选的研究[D];第三军医大学;2003年

2 李纯莲;药物设计中分子对接优化设计的算法和软件研究[D];大连理工大学;2004年

3 梅虎;肽的定量构效关系研究[D];重庆大学;2005年

4 栾锋;支持向量机（SVM）和径向基神经网络（RBFNN）方法在化学、环境化学和药物化学中的应用研究[D];兰州大学;2006年

5 赵春燕;QSAR研究在生命分析化学和环境化学中的应用[D];兰州大学;2006年

6 么宏强;绵羊肺腺瘤病自然病例和人工感染病例的临床病理学及分子病理学研究[D];内蒙古农业大学;2006年

7 马卫平;线性和非线性方法在QSAR/QSPR研究中的应用[D];兰州大学;2007年

8 任月英;QSPR/QSAR在药物、分析化学和环境科学中的应用[D];兰州大学;2007年

9 薛超彬;菜青虫酚氧化酶抑制剂的抑制动力学及其构效关系（QSAR）研究[D];山东农业大学;2007年

10 孔韧;阻断病毒进入细胞的抗HIV-1药物设计[D];北京工业大学;2008年

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 白迺彬;定量构效关系在环境化学中的应用[J];环境科学;1990年05期

2 张小亚;申琦;;基因表达式编程在环氧酶抑制剂定量构效关系中的应用[J];计算机与应用化学;2009年10期

3 纪彩虹;;定量构效关系的原理、方法及其研究进展[J];甘肃联合大学学报(自然科学版);2011年02期

4 何健锋;董伟;温演庆;罗杨;黄旭;何有节;;定量构效关系的研究进展及其在制鞋工业中的应用展望[J];皮革与化工;2013年04期

5 湛昌国,陈其民,郑芳,刘钊杰,贺红武;有关农药分子整体结构的新型定量构效关系[J];华中师范大学学报(自然科学版);1993年03期

6 朱龙观，俞庆森，陈凯先，林瑞森，，蔡国强;1－环丙基－5，7，8取代－6－氟－1，4－二氢－4－氧－3－喹啉羧酸定量构效关系的比较分子力场分析研究[J];高等学校化学学报;1995年10期

7 李来才,毛双,吕申壮;单环β-内酰胺抗生素的定量构效关系的理论研究[J];四川师范大学学报(自然科学版);2001年04期

8 孟繁浩;孙也之;李佐静;闫心丽;;定量构效关系在化合物毒性研究中的应用进展[J];化学与生物工程;2007年06期

9 陶雪琴;卢桂宁;;定量构效关系研究方法及其在环境科学中的应用[J];仲恺农业技术学院学报;2008年01期

10 段红霞;王瑞刚;张建军;董燕红;梁晓梅;吴景平;王道全;;具有除草活性的大环内酯类衍生物的定量构效关系[J];物理化学学报;2010年04期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 王新灵;董玉秀;;定量构效关系数据统计方法概述[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年

2 崔瑞海;孙盛敏;戴柏青;姜艳丽;;2，4-二氨基-5-硫取代嘧啶类衍生物活性的定量构效关系[A];第六届中国功能材料及其应用学术会议论文集（5）[C];2007年

3 张卓勇;安丽英;相玉红;;神经网络法研究苯基烷胺类致幻剂的定量构效关系[A];第九届全国计算（机）化学学术会议论文摘要集[C];2007年

4 刘磊;穆云松;张爱茜;;新型血管内皮生长因子受体抑制剂的定量构效关系[A];持久性有机污染物论坛2010暨第五届持久性有机污染物全国学术研讨会论文集[C];2010年

5 魏洪源;罗顺忠;杨玉清;何佳恒;;~(153)Sm亲骨类配合物的定量构效关系[A];中国工程物理研究院科技年报（2002）[C];2002年

6 吴文娟;陈锦灿;钱力;郑康成;;二烷氧基喹唑啉类 PDGFR 抑制剂的定量构效关系及分子设计[A];第九届全国计算（机）化学学术会议论文摘要集[C];2007年

7 何峰;刘宗潮;谢冰芬;陆剑豪;朱孝峰;李志铭;冯公侃;;抗肿瘤药鬼臼毒素衍生物定量构效关系的研究[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

8 黄晓艳;翟红林;苏莉;张晓昀;李言伟;;具有抗癌活性的香豆素类化合物的定量构效关系与分子对接研究[A];中国化学会第27届学术年会第15分会场摘要集[C];2010年

9 覃如琼;曾鸿鹄;莫凌云;覃礼堂;;基于定量构效关系预测二元农药混合物毒性[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——第20分会：环境与健康[C];2014年

10 柳爱平;于正英;李志良;;化学计量学用于磺酰脲除草剂定量构效关系的研究(摘要)[A];中国化工学会农药专业委员会第八届年会论文集[C];1996年

中国博士学位论文全文数据库 前6条

1 舒茂;新型氨基酸结构表征方法及其在定量构效关系中应用研究[D];重庆大学;2009年

2 胡乐乾;三维化学计量学方法和定量构效关系应用于药学的若干基础研究[D];湖南大学;2006年

3 胡文辉;新型选择性环氧合酶-2抑制剂的设计、合成和定量构效关系的研究[D];中国协和医科大学;2002年

4 王铭义;环境化合物毒性定量构效关系建模方法研究[D];哈尔滨理工大学;2013年

5 闫方友;定量构效关系方法在离子液体和有机物中的应用及离子液体辛醇/水分配系数的测定[D];天津大学;2012年

6 梅虎;肽的定量构效关系研究[D];重庆大学;2005年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 赵翔;酶抑制剂的定量构效关系和分子模拟研究[D];陕西科技大学;2015年

2 韩文静;定量构效关系和分子对接在药物分析化学中的应用[D];西北师范大学;2011年

3 刘杨;基因表达式编程在有机化合物和食品的分类及定量构效关系方面的应用研究[D];郑州大学;2014年

4 霍金旭;5，6-二氢-（9H）-吡唑[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶类抑制剂和HSV-1抑制剂的定量构效关系[D];首都师范大学;2009年

5 吕娟;蛋白酶体抑制剂的定量构效关系及分子设计研究[D];重庆大学;2012年

6 李剑;药物定量构效关系建模新方法研究[D];浙江大学;2005年

7 孙海龙;支持向量回归方法在定量构效关系中的应用[D];吉林大学;2006年

8 闫宁;HIV-1逆转录酶抑制剂的定量构效关系及分子设计研究[D];重庆大学;2011年

9 代英杰;新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成[D];青岛科技大学;2013年

10 王春娟;数据挖掘在分子系统发生与定量构效关系建模中的应用[D];湖南农业大学;2008年

  本文关键词：基于Web的网络计算机技术在高校化学科研与教学中的应用，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：91488