烟碱样乙酰胆碱受体门控机制的动力学研究
发布时间：2021-11-15 08:07
自从20世纪70年代,分子动力学模拟首次在蛋白质分子应用以来,尤其在生物科学领域变得越来越普遍。它提供了一种用计算机在原子水平上动态地研究分子内和分子间反应的途径。直到今天,不仅是模拟体系的规模一直在快速增长,而且分子动力学方法本身也一直在发展。例如,拉伸分子动力学（steered molecular dynamics,SMD）作为分子动力学的一个分支,20世纪90年代以来在研究配体的结合/解离过程中起到了重要的作用。在本文中共有三部分的工作。首先,用长时间（30纳秒）的常规分子动力学模拟了探索烟碱样乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor,nAChR）的门控机制,并且我们发展了一种新的方法——拉伸转动分子动力学（steered rotation moleculardynamics,SRMD）,来模拟在生理时程里发生的运动。接着,为了进一步研究在上面工作中揭示的烟碱样乙酰胆碱受体（nAChR）的细胞外结构区域转动的成因,我们使用自己设计的三个拉伸模型,分别使用拉伸分子动力学在可以作为烟碱样乙酰胆碱受体（nAChR）的细胞外结构区域的唯一替代物的乙酰...
【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
最强计算机的计算能力的发展1155]
图3.1整个受体的带状示意图，(a)图是从突触间隙而(b)图是从平行于膜平面的方向观察。为清楚起见，在(a)图中只有配体结合结构域高亮显示(a，红色;p，绿色;丫，蓝色;8，浅蓝色)，在(b)图中只有前面的两个亚基高亮显示，膜的位置也用水平条显示出来(E，细胞外结构区域;工，细胞内结构区域)。148】Fig.3.1Ribbondiagr别msofthewholereeePtor，asviewed(a)加mthesynaPticeleftand(b)P田旧11elwiththemembranePlane.Forelarity，onlytheligand一bindingdomain15highlightedin(a)andonlythefronttwosubunitsarehighllghtedin(b)(a，red;p，『een;丫，blue;8，lightblue).Alsosho认叭arethe.___、，_____户d_______，___，’_·__‘_，，____，___~___”__，___t竺_~___，t_=，_八14引10C砚IOHS01memelllDn刃leLflonZOllL已】DaJ万;乙，e入U，己‘ellUI盯;l，InL「口‘匕llUI世少.’电镜和晶体结构研究[28，48，201]表明:烟碱样乙酞胆碱受体中每个亚基各有一个约含210个氨基酸残基的细胞外N端;四个高度保守的跨膜螺旋(Ml一M4)，其中Ml到M3紧密相连，M3和M4之间通过一个较大的细胞质结构域相连;最后是比较短的细胞外C端。烟碱样乙酞胆碱受体五个亚基的细胞外N端组成配体结合结构区域，乙酞胆碱的结合位点在亚基a和Y、a和6之间的环区(loop)域(图3.1)，组成乙酞胆碱结合口袋的残基主要由亚基a提供。由于该配体结合结构区域与乙酞胆碱结合蛋白(acetylcholinebindingProtein，AchBP)的同源性很高，2001年乙酸胆碱结合蛋白晶体结构的测定lz0，]为烟碱样乙酞胆碱受体的细胞外结构域的研究，尤其是乙酞胆碱结合位点的研究提供了较好的模板[202-204]。如:Nov已re等基于乙酞胆碱结合蛋白晶体结构模建
3.4结果3.4.1常规分子动力学基于乙酸胆碱受体精修的静态电镜结构(图3.3)，30纳秒的模拟轨迹被用来分子整个乙酞胆碱受体大分子在膜环境里构象的动态变化。把跨膜区域嵌入二棕搁酸磷脂酞胆碱脂质膜费了很大的工夫l’“9170]。在起步阶段做常规动力学的预处理时，由于原始的结构是得自电镜实验的，实验结构和模拟的初始结构间会有一些偏离，当正式做常规分子动力学模拟时，这二者的均方根偏差(RMSD)被认为是可以接受的，即 1.02人。图3.3分子动力学模拟中的体系片段，该结构基于烟碱样乙酞胆碱受体的解析度为4人的电镜结构1481。蛋白嵌入二棕搁酸磷脂酞胆碱脂质膜(绿色)中，并被水分子(红色)包裹。MZ螺旋的静电势表面显示为跨膜区域的阳离子渗透通道
【参考文献】：
期刊论文
[1]一种基于信息熵的多种群遗传算法[J]. 李纯莲,王希诚,赵金城,武金瑛. 大连理工大学学报. 2004(04)
[2]拉伸分子动力学模拟配体-受体相互作用[J]. 许叶春,沈建华,罗小民,沈旭,陈凯先,蒋华良. 中国科学（B辑 化学）. 2004(03)
本文编号：3496381
【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：147 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
最强计算机的计算能力的发展1155]
图3.1整个受体的带状示意图，(a)图是从突触间隙而(b)图是从平行于膜平面的方向观察。为清楚起见，在(a)图中只有配体结合结构域高亮显示(a，红色;p，绿色;丫，蓝色;8，浅蓝色)，在(b)图中只有前面的两个亚基高亮显示，膜的位置也用水平条显示出来(E，细胞外结构区域;工，细胞内结构区域)。148】Fig.3.1Ribbondiagr别msofthewholereeePtor，asviewed(a)加mthesynaPticeleftand(b)P田旧11elwiththemembranePlane.Forelarity，onlytheligand一bindingdomain15highlightedin(a)andonlythefronttwosubunitsarehighllghtedin(b)(a，red;p，『een;丫，blue;8，lightblue).Alsosho认叭arethe.___、，_____户d_______，___，’_·__‘_，，____，___~___”__，___t竺_~___，t_=，_八14引10C砚IOHS01memelllDn刃leLflonZOllL已】DaJ万;乙，e入U，己‘ellUI盯;l，InL「口‘匕llUI世少.’电镜和晶体结构研究[28，48，201]表明:烟碱样乙酞胆碱受体中每个亚基各有一个约含210个氨基酸残基的细胞外N端;四个高度保守的跨膜螺旋(Ml一M4)，其中Ml到M3紧密相连，M3和M4之间通过一个较大的细胞质结构域相连;最后是比较短的细胞外C端。烟碱样乙酞胆碱受体五个亚基的细胞外N端组成配体结合结构区域，乙酞胆碱的结合位点在亚基a和Y、a和6之间的环区(loop)域(图3.1)，组成乙酞胆碱结合口袋的残基主要由亚基a提供。由于该配体结合结构区域与乙酞胆碱结合蛋白(acetylcholinebindingProtein，AchBP)的同源性很高，2001年乙酸胆碱结合蛋白晶体结构的测定lz0，]为烟碱样乙酞胆碱受体的细胞外结构域的研究，尤其是乙酞胆碱结合位点的研究提供了较好的模板[202-204]。如:Nov已re等基于乙酞胆碱结合蛋白晶体结构模建
3.4结果3.4.1常规分子动力学基于乙酸胆碱受体精修的静态电镜结构(图3.3)，30纳秒的模拟轨迹被用来分子整个乙酞胆碱受体大分子在膜环境里构象的动态变化。把跨膜区域嵌入二棕搁酸磷脂酞胆碱脂质膜费了很大的工夫l’“9170]。在起步阶段做常规动力学的预处理时，由于原始的结构是得自电镜实验的，实验结构和模拟的初始结构间会有一些偏离，当正式做常规分子动力学模拟时，这二者的均方根偏差(RMSD)被认为是可以接受的，即 1.02人。图3.3分子动力学模拟中的体系片段，该结构基于烟碱样乙酞胆碱受体的解析度为4人的电镜结构1481。蛋白嵌入二棕搁酸磷脂酞胆碱脂质膜(绿色)中，并被水分子(红色)包裹。MZ螺旋的静电势表面显示为跨膜区域的阳离子渗透通道
【参考文献】：
期刊论文
[1]一种基于信息熵的多种群遗传算法[J]. 李纯莲,王希诚,赵金城,武金瑛. 大连理工大学学报. 2004(04)
[2]拉伸分子动力学模拟配体-受体相互作用[J]. 许叶春,沈建华,罗小民,沈旭,陈凯先,蒋华良. 中国科学（B辑 化学）. 2004(03)
本文编号：3496381
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