OAB-14对APP/PS1转基因小鼠学习记忆障碍的改善作用及其机制研究

发布时间：2023-04-06 23:23

　　目的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制复杂,存在多种假说,其中最被认可的是Aβ毒性假说。该假说认为随着AD病情的发展,患者脑内Aβ大量沉积,导致其认知能力下降。据报道,贝沙罗汀能够快速清除AD模型小鼠脑内Aβ沉积并改善其学习记忆障碍。然而,其众多的不良反应可能限制其用于长期的AD临床治疗。我们课题组以贝沙罗汀为先导化合物合成了一系列化合物,并从中筛选出了一个新型小分子化合物OAB-14。本研究选取APP/PS1转基因小鼠作为模型动物,考察OAB-14对其学习记忆障碍的改善作用及对神经元和突触可塑性的影响,并从Aβ生成,Aβ清除两个方面考察OAB-14对Aβ的影响并探讨相关机制。旨在进一步明确OAB-14改善学习记忆障碍的相关机制,为抗AD药物的开发提供科学依据。方法采用8月龄APP/PS1双转基因小鼠(相同月龄C57BL/6小鼠作为空白对照),第一批动物给予OAB-14(50,100,200 mg/kg)、贝沙罗汀(100mg/kg)和花生油(模型组和空白对照组给予相同量花生油),连续给药15天。在给药第6天开始依次进行新物体辨别、Y迷宫、Morris...

【文章页数】：145 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文摘要
英文摘要
缩略语说明
前言
    一、阿尔茨海默病概述
    二、AD的症状
    三、AD发病机制
    四、AD药物治疗现状
    五、贝沙罗汀
    六、立题依据
    参考文献
第一章 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠学习记忆障碍的改善作用
    一、实验材料与方法
        1. 实验材料
        2. 实验方法
    二、实验结果
        1. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠新物体辨别的影响
        2. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠Y迷宫的影响
        3. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠Morris水迷宫的影响
        4. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠社会交往能力的影响
        5. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠筑巢能力的影响
    三、讨论
    四、小结
    参考文献
第二章 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠脑内Aβ的影响及其相关机制研究
    一、实验材料与方法
        1. 实验材料
        2. 实验方法
    二、实验结果
        1. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠大脑皮层和海马Aβ斑块的影响
        2. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠大脑皮层和海马纤维化Aβ的影响
        3. OAB-14对APP/PS1转基因小鼠大脑皮层Aβ_1-40和Aβ_1-42含量的影响
        4. OAB-14减少APP/PS1转基因小鼠大脑皮层和海马中的Aβ相关机制
            4.1 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠脑皮层APP及Aβ生成相关蛋白的影响
            4.2 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠脑内Aβ降解的影响
            4.3 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠大脑皮层ApoE通路的影响
            4.4 OAB-14增加APP/PS1转基因小鼠脑内小胶质细胞对Aβ的吞噬作用
            4.5 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠大脑皮层小胶质细胞表型的影响
            4.6 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠脑内小胶质细胞CD36表达的影响
    三、讨论
        1. OAB-14可能通过增加NEP和IDE的表达降解可溶性Aβ,但不影响Aβ生成
        2. OAB-14可能通过活化ApoE通路促进小胶质细胞吞噬Aβ
        3. OAB-14可能促进小胶质细胞表型的转换,增加对纤维化Aβ的清除
    四、小结
    参考文献
第三章 OAB-14对APP/PS1转基因小鼠大脑海马神经元及突触可塑性的影响及其相关机制研究
    一、实验材料与方法
        1. 实验材料
        2. 实验方法
    二、实验结果
        1. OAB-14对APP/PS1小鼠海马CA1区神经元病理改变的影响
        2. OAB-14对APP/PS1小鼠海马CA1区神经元数量的影响
        3. OAB-14对APP/PS1小鼠海马CA1区神经元细胞核超微结构的影响
        4. OAB-14对APP/PS1小鼠海马CA1区神经元细胞线粒体超微结构的影响
        5. OAB-14对APP/PS1小鼠海马CA1区突触超微结构的影响
        6. OAB-14对APP/PS1小鼠大脑皮层突触相关蛋白表达的影响
        7. OAB-14对APP/PS1小鼠大脑皮层ApoE亚型表达的影响
        8. OAB-14对APP/PS1小鼠大脑皮层组蛋白3(H3)乙酰化水平的影响
        9. OAB-14对APP/PS1小鼠大脑皮层BDNF信号通路突触相关蛋白的影响
    三、讨论
        1. OAB-14减少APP/PS1小鼠海马神经元丢失并提高其突触可塑性
        2. OAB-14可能通过活化BDNF信号通路提高突触可塑性
    四、小结
    参考文献
全文结论
攻读博士学位期间取得的学术成果
致谢
个人简历
附件
学位论文自愿预先检测申请表



本文编号：3784614