阳离子基多响应性聚合物的RAFT制备及其在基因载体中的应用

发布时间：2017-07-20 09:27

  本文关键词：阳离子基多响应性聚合物的RAFT制备及其在基因载体中的应用

  更多相关文章： RAFT聚合 多重响应 嵌段 核交联星型 基因载体

【摘要】：阳离子基聚合物是非病毒基因载体中非常重要的一类,近些年受到研究者广泛青睐,但是阳离子基聚合物作为基因载体的效率较低、安全性差导致其在体内应用受到严重限制。因此,设计一种肿瘤组织某种环境特性敏感的基因载体结构,实现肿瘤靶向释放,从而提高治疗疗效和降低毒副反应就显得尤为迫切。多重响应性聚合物作为非病毒基因载体时,通过改变其功能单体可以使非病毒基因载体具有基因容量大、毒性低、且可大量制备等优势,因而受到普遍关注。由于可逆加成链转移聚合(RAFT)反应条件温和、适用单体范围广及分子设计能力强等优点被广泛应用于多响应聚合物的制备中,本论文主要研究工作是利用RAFT设计合成两种不同结构的多重响应性阳离子嵌段和核交联星型聚合物,对比其结构与性能的差异并对其作为智能基因载体的能力进行研究,期望为基因治疗提供低毒的环境特性敏感的非病毒基因输送载体。本文选用丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEA)为单体,以自制的苄基三硫代碳酸基丙酸(BSPA)为链转移剂,通过RAFT法聚合制备了pH响应性的聚合物聚丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEA);然后再以生物相容性、水溶性好的聚乙二醇甲醚丙烯酸酯(POEGA)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯(DEGA)为单体,采用RAFT聚合制备了温敏性聚合物P(OEGA-co-DEGA)(POD);再以DMAEA为单体,POD为大分子链转移剂,制备线型阳离子嵌段共聚物臂POD-b-PDMAEA;最后以可还原降解的N,N'-双丙烯酰胱胺(BAC)为交联剂,以POD和PDMAEA为臂采用先臂法(“arm first”)一锅交联聚合制备了阳离子基核交联星型聚合物CCS。借助核磁共振氢谱(1H-NMR)、红外光谱(FT-IR)、凝胶渗透色谱(GPC)对POD-b-PDMAEA和CCS的结构、相对分子量及相对分子量分布进行表征;通过动态光散射(DLS)和紫外可见光谱(UV-vis)对聚合物溶液的温度、pH、盐响应性及聚合物聚集行为进行研究;采用自动电位滴定仪对聚合物的质子缓冲能力及pKa进行了研究;通过激光粒度仪、凝胶阻滞电泳对不同N/P比的复合物的压缩DNA能力和物理性能进行了研究。研究结果表明:RAFT聚合可以有效的控制线型嵌段和核交联星型聚合物的合成(相对分子量分布指数PDI1.3);POD-b-PDMAEA和CCS50:50中POD和PDMAEA的物质的量比例都接近1:1,其低临界溶液温度(LCST)在人体生理温度附近,星型的LCST比线型的低。线型嵌段和核交联星型聚合物都具有温度、pH、盐响应性,并归纳出它们不同条件下的聚集行为。星型聚合物水解速率较慢,其质子缓冲能力比嵌段的强,pKa比嵌段的小。实验表明,在N/P为1以上时,星型聚合物能够将DNA完全包裹并压缩,形成的纳米复合物粒径约200 nm。嵌段在N/P为4可以完全压缩DNA,N/P在4以上时,随着N/P增加,复合物粒径逐渐增大,且出现大粒径的聚合物。说明线型的压缩DNA能力没有星型的强,星型聚合物能够为DNA提供更好的稳定的空间结构且在高N/P下分子间不易形成聚集。由以上结果对比发现,核交联星形聚合物由于独特的分子结构和更大的缓冲能力比线型聚合物能更有效地保护DNA。
【关键词】：RAFT聚合 多重响应 嵌段 核交联星型 基因载体
【学位授予单位】：太原理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O631
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 文献综述及选题背景9-25
• 1.1 引言9
• 1.2 可逆加成-断裂链转移(RAFT)研究进展9-16
• 1.2.1 RAFT聚合机理9-11
• 1.2.2 RAFT聚合的应用11-16
• 1.3 刺激响应性聚合物的分类16-21
• 1.3.1 温度响应性聚合物16-18
• 1.3.2 pH/CO_2响应性聚合物18-19
• 1.3.3 多重响应聚合物19-21
• 1.4 刺激响应性聚合物作为基因载体的应用21-23
• 1.5 本课题的选题意义及研究目标23-25
• 第二章 阳离子基多响应核交联星型和线型嵌段聚合物的制备及结构表征25-37
• 2.1 引言25-26
• 2.2 实验部分26-29
• 2.2.1 实验试剂及仪器26-27
• 2.2.2 多重响应性嵌段共聚物POD-b-PDMAEA的制备27-28
• 2.2.3 多重刺激响应性核交联星形聚合物CCS的制备28
• 2.2.4 聚合物的表征28-29
• 2.3 结果与讨论29-35
• 2.3.1 多重响应性聚合物的制备流程图29-31
• 2.3.2 多重响应性聚合物的结构表征31-35
• 2.4 本章小结35-37
• 第三章 阳离子基多响应核交联星型和线型嵌段聚合物的性能研究37-57
• 3.1 引言37-38
• 3.2 实验部分38-40
• 3.2.1 实验试剂及仪器38
• 3.2.2 实验方法38-40
• 3.3 结果与讨论40-54
• 3.3.1 多响应性聚合物的相转变行为研究及其影响因素40-47
• 3.3.2 多响应聚合物的聚集行为机理探讨47-48
• 3.3.3 核交联星形聚合物的降解性性研究48-49
• 3.3.4 聚合物的水解行为49-52
• 3.3.5 聚合物的溶解性问题探究52-54
• 3.4 本章小结54-57
• 第四章 阳离子基多响应性聚合物作为基因载体的研究57-69
• 4.1 引言57
• 4.2 实验部分57-60
• 4.2.1 实验试剂及仪器57-58
• 4.2.2 实验部分58-60
• 4.3 结果与讨论60-68
• 4.3.1 聚合物的pKa及质子缓冲能力60-61
• 4.3.2 凝胶电泳实验61-63
• 4.3.3 聚合物/DNA复合物的粒径及Zeta电位63-68
• 4.4 本章小结68-69
• 第五章 总结论与建议69-71
• 5.1 总结论69-70
• 5.2 创新点70
• 5.3 建议70-71
• 参考文献71-79
• 致谢79-81
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文81

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本文编号：567391