抗包虫药物的筛选及植入式医疗器械电源系统的研究

发布时间：2017-08-22 17:06

  本文关键词：抗包虫药物的筛选及植入式医疗器械电源系统的研究

  更多相关文章： 包虫病 甘油醛-3-磷酸脱氢酶 漆树酸 马索罗酚 蛇床子素 分子对接 中药 可植入式医疗器械 电源供应 纳米发电机 锆钛酸钡钙 生物传感器

【摘要】：第一部分抗包虫药物的筛选包虫病是由棘球绦虫感染宿主所引起的一种被忽视的人畜共患性寄生虫病。目前临床上治疗包虫病的首选药物阿苯达唑(ABZ),其治愈率较低,毒副作用大,且连续几十年的使用产生了耐药性。因此,寻找新型高效的抗包虫药物对于有效治疗和控制包虫病感染具有重要意义。本文将分子对接技术首次运用到包虫病药物的筛选领域。我们以棘球蚴的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)为药物靶点,应用分子对接技术,从中药库ZINC TCM Database中虚拟筛选出打分较高的六氢姜黄素和泽兰叶黄素等中药;从已上市药物库FDA-approved Drug Library中虚拟筛选出打分较高的亚胺培南-西拉司丁钠、马索罗酚、多巴酚丁胺、非诺多泮等药物。此外,还运用分子对接的方法证实锥虫GAPDH的抑制剂银椴苷、漆树酸、蛇床子素、七叶亭均有望成为棘球蚴GAPDH的抑制剂。在上述基础上,我们进一步通过生物实验对虚拟筛选结果进行了验证。采用体外抗细粒棘球蚴原头节的方法,评价了上述分子对接筛选出的药物的抗包虫活性,发现中药漆树酸和蛇床子素以及马索罗酚这三种药物具有显著的抗包虫效果;运用蛇床子素和马索罗酚治疗人工感染的多房泡球蚴小鼠,结果显示它们均能显著抑制多房泡球蚴组织的生长,表明其体内抗包虫效果显著。为探究药物的作用机理,我们成功的在体外表达纯化了棘球蚴的GAPDH(Eg GAPDH)蛋白,并用漆树酸、蛇床子素及马索罗酚作用于Eg GAPDH酶,观察其活性。结果显示这三种药物的IC50均远远大于其作用于原头节的浓度,从而表明对GAPDH酶活性的抑制只是其作用的其中一个方面。同时,在药物的药效及毒理研究中,我们发现抑制组织细胞的生长及周围血管的形成是蛇床子素和马索罗酚抗包虫的作用机理。本文还研究了抗包虫效果显著药物的毒理。利用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)比色法分析漆树酸、蛇床子素及马索罗酚的细胞毒性,证明这三种药物在有效的抗原头节的浓度下毒性较小。研究了蛇床子素和马索罗酚对健康小鼠的肝肾生化指标及肝肾病理组织的影响,结果显示在有效的抑制棘球蚴组织生长的浓度下,这两种药物均没有显著毒性,为其未来在临床的使用提供了基础资料。综上所述,本研究筛选的中药漆树酸和蛇床子素以及马索罗酚均有望成为抗包虫候选新药物。第二部分植入式医疗器械电源系统的研究可植入式医疗器械(IMDs)被广泛的运用于治疗及诊断等领域。在所有影响IMDs性能的因素中,为其配备持续稳定的电源系统是其中一个关键因素。压电纳米发电机的出现为解决这一难题提供了可能,目前限制其为IMDs供电的关键是纳米发电机的生物相容性及体内输出,因此研制高输出的具有生物相容性的纳米发电机是保证其临床广泛应用的关键。同时,探索高性能的基于生物传感器的IMDs,对未来在诊断、治疗及预后中的应用都具有十分重要的意义。为寻找具有生物相容性的纳米发电机,我们利用静电纺丝技术制备锆钛酸钡钙(BZT-BCT)纳米线,并成功地制备出基于BZT-BCT纳米线的纳米发电机。本文通过MTT比色法分析纳米线对细胞的影响,激光共聚焦显微镜对纳米线作用后的细胞线粒体的分布、大小及形态的观察及扫描电子显微镜对纳米线与细胞连接界面的观察,均显示BZT-BCT纳米线具有很好的生物相容性。此外,我们通过研究纳米发电机在体外工作时对细胞的影响及植入兔子体内后对兔子组织的损伤,也证明了整个纳米发电机具有很好的生物相容性。我们首次得到了具有生物相容性的纳米发电机,为IMDs提供电源打下了基础。为了提高纳米发电机在体内的输出,本课题将BZT-BCT纳米线与铁粉及聚二甲基硅氧烷(PDMS)混合制备出磁力驱动的无线纳米发电机,其在生物体外的电压为3.6 V,在生物体内的电压为1.2 V;本文将无线纳米发电机与生物传感器连接在一起,成功的构建了一个完全自供能的生物传感器检测系统对生物体进行检测,进一步为IMDs提供电源奠定了基础。本课题还探索了新型的IMDs生物传感器的制备。我们利用化学气相沉积(CVD)的方法制备了硅纳米线,并成功的制备出基于硅纳米线的生物传感器,实验验证生物传感器对p H溶液具有较好的响应,为未来疾病的诊断、治疗及预后的研究奠定了基础。
【关键词】：包虫病 甘油醛-3-磷酸脱氢酶 漆树酸 马索罗酚 蛇床子素 分子对接 中药 可植入式医疗器械 电源供应 纳米发电机 锆钛酸钡钙 生物传感器
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R284;R197.39
【目录】：

• 中英文缩略词对照表3-5
• 摘要5-8
• Abstract8-16
• 第一部分 抗包虫药物的筛选16-78
• 第一章 绪论16-22
• 1.1 包虫病的分布16
• 1.2 包虫病的危害性16-17
• 1.3 包虫病的起因17
• 1.4 包虫病的诊断方法17-18
• 1.5 包虫病的治疗方法18
• 1.6 包虫病药物治疗的发展现状18-19
• 1.7 糖酵解关键酶作为抗肿瘤药物靶点的研究进展19-20
• 1.8 糖酵解关键酶作为抗棘球蚴药物靶点的研究进展20
• 1.9 分子对接技术虚拟筛选药物的研究进展20-21
• 1.10 本文的选题思路及研究内容21-22
• 第二章 抗包虫药物的虚拟筛选22-33
• 2.1 引言22
• 2.2 材料与方法22-24
• 2.2.1 实验材料22
• 2.2.2 实验方法22-24
• 2.3 结果与讨论24-32
• 2.3.1 棘球蚴GAPDH模型24-26
• 2.3.2 锥虫抑制剂与棘球蚴GAPDH的结合力26-29
• 2.3.3 基于ZINC数据库的中药的虚拟筛选29-30
• 2.3.4 基于FDA数据库的已上市药物的虚拟筛选30-32
• 2.4 本章小结32-33
• 第三章 虚拟筛选药物的抗包虫效果评价33-49
• 3.1 引言33
• 3.2 材料与方法33-38
• 3.2.1 实验材料33-35
• 3.2.2 实验方法35-38
• 3.3 结果与讨论38-47
• 3.3.1 药物抗细粒棘球蚴原头节的作用38-43
• 3.3.2 漆树酸的体外抗泡球蚴作用43-44
• 3.3.3 蛇床子素和马索罗酚的体内抗泡球蚴作用44-47
• 3.4 本章小结47-49
• 第四章 效果显著药物的作用机理研究49-63
• 4.1 引言49
• 4.2 实验材料和方法49-58
• 4.2.1 实验材料49-52
• 4.2.2 实验方法52-58
• 4.3 结果与讨论58-62
• 4.3.1 Eg GAPDH表达、纯化及鉴定58-59
• 4.3.2 Eg GAPDH酶活性及动力学参数测定59-60
• 4.3.3 药物对重组Eg GAPDH酶活性的影响60-62
• 4.4 本章小结62-63
• 第五章 效果显著药物的毒理评价63-72
• 5.1 引言63
• 5.2 材料与方法63-66
• 5.2.1 实验材料63-64
• 5.2.2 实验方法64-66
• 5.3 结果与讨论66-70
• 5.3.1 漆树酸、蛇床子素及马索罗酚的细胞毒性66-68
• 5.3.2 蛇床子素和马索罗酚对BALB/c小鼠肝肾功能的影响68-70
• 5.4 本章小结70-72
• 第六章 结论与展望72-78
• 6.1 结论72-74
• 6.2 研究展望74-78
• 第二部分：植入式医疗器械电源系统的研究78-111
• 第一章 绪论78-84
• 1.1 植入式医疗器械的概况78-79
• 1.2 植入式医疗器械的面临的问题79
• 1.3 植入式医疗器械电量需求79-80
• 1.4 植入式医疗器械的电源的发展情况80-82
• 1.4.1 传统的供电方式80-81
• 1.4.2 新型的供电方式81
• 1.4.3 供电方式的优缺点81-82
• 1.5 本文的选题思路及研究内容82-84
• 第二章 基于纳米发电机的IMDs供电方式的研究84-101
• 2.1 引言84-85
• 2.2 材料与方法85-90
• 2.2.1 实验材料85-86
• 2.2.2 实验方法86-90
• 2.3 结果与讨论90-99
• 2.3.1 BZT-BCT纳米线的形貌及微观结构90-91
• 2.3.2 BZT-BCT纳米线的生物相容性91-93
• 2.3.3 纳米发电机的性能93-94
• 2.3.4 纳米发电机的体外生物相容性94-95
• 2.3.5 纳米发电机在生物体内的生物相容性95-97
• 2.3.6 磁力驱动的无线纳米发电机性能97
• 2.3.7 基于纳米发电机的自供能生物检测系统97-99
• 2.4 本章小结99-101
• 第三章 基于硅纳米线的生物传感器的研究101-109
• 3.1 引言101
• 3.2 材料与方法101-104
• 3.2.1. 实验材料101-102
• 3.2.2.实验方法102-104
• 3.3 结果与讨论104-108
• 3.3.1 硅纳米线的形貌和微观结构104-106
• 3.3.2 单根硅纳米线的电学性质表征106-107
• 3.3.3 基于单根硅纳米线的生物传感器107
• 3.3.4 基于多根硅纳米线的生物传感器107-108
• 3.4 本章小结108-109
• 第四章 结论与展望109-111
• 4.1 结论109-110
• 4.2 研究展望110-111
• 参考文献111-122
• 在学期间的研究成果122-123
• 致谢123-124

【相似文献】

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 冯运灵;杨炬;吴向林;李丽;;1991-2006年宁夏包虫病住院病例回顾性调查分析[A];第二届全国人畜共患病学术研讨会论文集[C];2008年

2 李丽;杨炬;吴向林;路宗人;;西吉县学生、干部包虫病知识及相关行为调查分析[A];第二届全国人畜共患病学术研讨会论文集[C];2008年

3 孙绪荣;;包虫病影像学进展[A];2005年全国医学影像技术学术会议西部论坛论文汇编[C];2005年

4 杨炬;李丽;刘天锡;;宁夏高危地区囊性包虫病病例对照研究[A];第二届全国人畜共患病学术研讨会论文集[C];2008年

5 路宗仁;田慧芳;乔富贵;;西吉县包虫病调查情况分析[A];第3届全国人畜共患病学术研讨会论文集[C];2011年

6 杨文;;四川藏区包虫病流行现状与防治对策[A];全国人畜共患病学术研讨会论文集[C];2006年

7 张文宝;张壮志;石保新;王进成;;我国包虫病控制策略及控制学急需解决的问题[A];中国畜牧兽医学会家畜寄生虫学分会第六次代表大会暨第十次学术研讨会论文集[C];2009年

8 姜万库;;试述包虫病的药物治疗研究[A];中国动物学会第八次全国寄生虫学学术讨论会论文摘要汇编[C];2001年

9 徐之杰;张崇友;镡云辉;王春荣;;黑龙江省包虫病流行概况[A];中国动物学会全国第九次寄生虫学学术讨论会论文摘要集[C];2003年

10 耿艺介;高世同;黄达娜;李晓恒;刘建平;张仁利;;深圳市两例输入性囊型包虫病病例分析研究[A];中华医学会第一届全国公共卫生学术会议暨第四届中国现场流行病学培训项目汇编[C];2009年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 记者 常晓兰;200万元助推包虫病防治[N];甘孜日报(汉文);2006年

2 常晓兰;卫生部包虫病防治工作专项调研组来我州调研[N];甘孜日报(汉文);2007年

3 陈飞;包虫病防治之困[N];健康报;2007年

4 杨尚海;色达县双管齐下防治“包虫病”[N];甘孜日报(汉文);2008年

5 特约记者 文琼;炉霍开展包虫病防治宣传活动[N];甘孜日报(汉文);2008年

6 乡城县委宣传部;乡城县采取措施防控包虫病[N];甘孜日报(汉文);2009年

7 康定县疾控中心;康定县全力推进包虫病防治工作[N];甘孜日报(汉文);2009年

8 特约记者 梁艳;包虫病防治项目县增加到29个[N];阿克苏日报;2009年

9 记者李春霞;我区农牧区包虫病患者可获免费治疗[N];新疆日报(汉);2009年

10 记者 郎花;国家加大对我区包虫病防治工作支持力度[N];新疆科技报(汉);2009年

中国博士学位论文全文数据库 前7条

1 李肖红;肝泡型包虫病边界的~(18)F-FDG生物学特征与临床研究[D];新疆医科大学;2015年

2 何翼彪;数字化三维重建技术在肝泡型包虫病外科治疗中的应用及相关实验研究[D];新疆医科大学;2015年

3 袁苗苗;抗包虫药物的筛选及植入式医疗器械电源系统的研究[D];兰州大学;2016年

4 赵玉敏;青藏高原东段（甘南藏族自治州）包虫病的流行病学研究[D];甘肃农业大学;2008年

5 张琰;包虫病所致免疫应答及易感性的研究[D];新疆医科大学;2006年

6 李海涛;阿苯达唑脂质体治疗包虫病的临床研究[D];新疆医科大学;2011年

7 辛奇;细粒棘球绦虫成虫基因表达谱分析及抗包虫药物筛选[D];兰州大学;2014年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 王乐;新疆包虫病定点医院包虫病病人经济负担分析[D];新疆医科大学;2010年

2 李丽;宁夏农村人群包虫病流行病学及其危险因素的病例对照研究[D];山西医科大学;2007年

3 张洋;IL-17及IL-27在泡球蚴感染患者肝组织中的表达及意义[D];青海大学;2015年

4 靳健;泡球蚴感染的肝组织中PD-L1与PD-L2的表达及意义[D];青海大学;2015年

5 马娟;DWI在脑泡型包虫病与脑结核瘤鉴别诊断中的应用[D];新疆医科大学;2015年

6 李婷婷;能谱CT鉴别肝脏单纯囊肿和单房囊性包虫的价值[D];新疆医科大学;2015年

7 阿卜杜艾尼·啊卜力孜;晚期肝泡型包虫病多学科协作诊治的临床分析[D];新疆医科大学;2015年

8 张昀昊;肝泡型包虫病根治性切除163例回顾性分析[D];青海大学;2016年

9 丁天龙;青海省玉树州称多县包虫病流行病学现状分析[D];青海大学;2016年

10 郭灿;B超引导下经皮经肝胆道穿刺引流术对肝泡型包虫病合并梗阻性黄疸的疗效[D];青海大学;2016年

，

本文编号：720320