神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病83例临床观察

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神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病83例临床观察

时间：2009年07月21日13:29 来源：当代医学

作者：张自宜  刘靖  符一宇

　　[摘要]  目的  观察神经节苷脂(GM1)治疗新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的临床疗效。方法  将HIE患儿83例随机分为实验组(n=43)和对照组(n=40)。对照组采用常规治疗联合胞二磷胆碱，实验组在对照组基础上加GM1。观察并记录两组患儿的临床表现恢复情况、脑CT变化、NBNA和CDCC评分。结果  实验组患儿临床表现恢复情况明显好于对照组，，临床总有效率有显著性差异(P<0.05)。两组间轻、中、重度分别相比，仅中度临床有效率有显著性差异(P<0.05)。实验组患儿出生后14d、28d NBNA评分及3个月、6个月CDCC评分均明显高于对照组，有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。结论  早期联合应用GM1治疗新生儿HIE，能改善神经系统功能障碍，减轻后遗症，值得在新生儿科中推广应用。

　　[关键词]  神经节苷脂；新生儿；缺氧缺血性脑病；新生儿行为神经测定；婴幼儿智能发育量表

　　[Abstract]  Objective To investigate the therapeutic effects of ganglioside(GM1) on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE). Methods 83 cases of neonates with HIE were divided into control group(n=40) and experimental group (n=43). The patients in control group were given routine treatment combined with citicholine (CDPC). The patients in experimental group were given treatment of GM1 on the basis of control group. Results The recovery of manifestation and changes of brain CT of neonates in experimental group were obviously better than that of neonates in control group(P<0.05). The NBNA score of neonates in experimental group at postnatal 14 or 28 days increased significantly compared with control group(P<0.01). The CDCC score of neonates in experimental group at postnatal 3 or 6 months also increased significantly compared with control group(P<0.05 or P<0.01). Conclusion GM1 combined with citicholine on the basis of routine treatment in early stage of HIE can relieve the clinical symptom, reduce brain edema and elevate NBNA and CDCC score of neonates with HIE.

　　[Key Words]  Ganglioside; Neonate; Hypoxic-ischemic encephalopathy; NBNA; CDCC

　　新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxie-ischemic encepalopathy,HIE)是由于围生期缺氧所致的颅脑损伤性疾病之一，临床出现一系列中枢神经系统症状，是新生儿死亡和婴幼儿神经功能异常的主要原因，也是导致儿童智能滞后和脑性瘫痪等中枢神经系统残障的重要原因之一[1]。但有关HIE的治疗，迄今尚无满意的治疗方案，因此寻找有效的神经保护药物、减少后遗症的发生一直是新生儿科临床关注的热点。近年来研究证明，神经节苷脂(GM1)是细胞膜的成分之一，在缺氧缺血性脑损伤中能保护细胞膜，能拮抗兴奋性氨基酸(EAA)的神经毒性，具有保护中枢神经系统的作用，并可作为神经营养因子的增强剂，促进神经系统功能的恢复[2]。我院新生儿科于2006年1月～2008年6月应用GM1治疗HIE，取得良好效果，现报道如下。

　　1  资料和方法

　　1.1  病例选择与分组

　　病例选择标准：(1)临床诊断符合中华儿科学会新生儿学组1996年10月制订的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度》[1]标准的病例83例，其中轻度42例，中度33例，重度8例，且均经脑CT证实有脑损害，但无颅内出血；(2)入选患儿均在出生后48h内入院，且排除产伤、先天畸形、感染、代谢性疾病及母亲分娩中应用吗啡等；(3)脑CT分度标准和结果：①轻度：不超过2个脑叶实质出现散在局限性低密度区，边界清楚，最常见于额叶，其次为顶叶和颞叶，共44例；②中度：低密度区超过2个脑叶，且常见于额叶、顶叶，其次为枕叶，但未累及整个大脑半球，灰白质界限模糊，部分脑沟消失，脑室受压，共31例；③重度：双侧大脑半球广泛性低密度影，灰质白质界限消失，脑沟、脑室变窄或消失，共8例。在脑CT分度与临床分度结果中，轻、中、重度患儿例数略有差异，但无显著性意义。

　　选择我院新生儿科在2006年1月～2008年6月间收治的83例HIE患儿，随机分为实验组和对照组。实验组共43例，其中男21例、女22例；轻度22例、中度17例、重度4例。对照组40例，其中男18例、女22例；轻度20例、中度16例、重度4例。入院时两组患儿一般情况比较见表1。

　　1.2  治疗方法

　　所有病例入院后均给予HIE综合治疗，即3项支持治疗和3项对症治疗，包括维持足够的肺通气和换气功能，维持各器官血液灌注，维持血糖在正常高值；控制惊厥，降低颅内压和消除脑干症状。对照组于出生后第3天用胞二磷胆碱(胞二磷胆碱注射液，上海福达制药有限公司，规格为250mg/2mL)，剂量为125mg/次，静滴1次/日。10d为一疗程。实验组在上述治疗的基础上，于出生后第3天加用GM1(施捷因，阿根廷TRB药厂，规格为20mg/2mL)治疗，剂量为20mg/次，静滴1次/日，10d为一疗程。中、重度病例用药2～3个疗程。

　　1.3  疗效评定

　　1.3.1  临床疗效  每天检测患儿生命体征、意识状态、前囟张力、惊厥发作、原始反射和肌张力，记录恢复时间，并根据患儿症状、体征及脑CT结果确定疗效。显效：用药5d内意识转清，呼吸平稳，肌张力恢复正常，拥抱反射、握持反射可引出，抽搐停止，双侧瞳孔等大等圆，前囟张力恢复正常，且出生后28d脑CT正常；有效：用药5～10d内上述症状、体征恢复正常，且出生后28d脑CT正常；无效：用药1个疗程(10d)上述症状仍未恢复正常，或出生后28d脑CT未恢复正常。

　　1.3.2  新生儿行为神经测定(NBNA)  两组患儿在出生后3d(治疗前)、14d及28d均采用鲍秀兰20项新生儿行为神经测定(NBNA)[3]，评估由专人进行，且不知分组情况，以保证评估的客观性。

　　1.3.3  中国儿童发育量表(CDCC)评分  两组患儿在出生后3个月及6个月随访时均采用中国科学院心理研究所和中国儿童发展中心共同编制的CDCC婴幼儿智能发育量表，进行智力发育指数(MDI)和心理运动发育指数(PDI)测查。

　　1.4  统计学处理

　　采用SPSS16.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，以P<0.05和P<0.01分别表示有显著性和非常显著性差异。

　　2  结果

　　2.1  临床疗效

　　实验组总显效29例，总有效11例，总无效3例，总有效率93.0%；对照组总显效11例，总有效18例，总无效11例，总有效率72.5%。两组相比，有显著性差异(P<0.05)。其中，两组间轻度相比，无显著性差异；中度相比，有显著性差异(P<0.05)；重度相比，虽然实验组有一定疗效，但无显著性差异(P>0.05)，这可能与重度病例数较少有关。见表2。

　　2.2  NBNA评分

　　患儿出后第3天(治疗前)NBNA评分，两组相比无显著性差异(P>0.05)；患儿出生后第14天及28天NBNA评分，实验组NBNA评分均高于对照组，两组相比有非常显著性差异(P<0.01)。见表3。

　　2.3  CDCC评分

　　患儿出生后3个月CDCC评分，实验组MDI及PDI均高于对照组，有显著性差异(P值分别<0.05及<0.01)；同样，患儿出生后6个月CDCC评分，实验组MDI及PDI亦高于对照组，有非常显著性差异(P值均<0.01)。见表4。

　　在随后的6个月随访中，轻度患儿两组均无神经系统后遗症，复查脑CT无异常，且MDI和PDI均在80分以上。中度患儿实验组有2例，对照组有5例脑CT检查出现脑沟加深；实验组患儿MDI和PDI均在70分以上，对照组患儿MDI和PDI有4例低于70分，其中1例低于50分。重度患儿实验组有3例，对照组有4例脑CT检查出现脑沟加深，其中对照组有1例出现脑软化病灶；实验组患儿MDI和PDI均低于90分，其中2例低于70分；对照组患儿MDI和PDI均低于70分，其中1例低于50分。

　　3  讨论

　　新生儿HIE是指由于严重低氧血症造成脑缺氧缺血性损害，常发生脑水肿、脑细胞损害，可导致永久性神经功能障碍，可出现脑瘫、癫痫、智力低下、学习困难及视听障碍等后遗症，特别是中、重度HIE对智能发育有严重的影响[4]，其发病机制与缺氧后神经细胞的肿胀、溶解、死亡有关[5]。另有研究表明，HIE迟发性损伤与神经元凋亡密切相关[6]。所以减少神经细胞的损伤和坏死成为治疗HIE的关键。

　　近年来神经节苷脂的研究和应用为HIE的治疗展示了新的前景。GM1是存在于哺乳类动物神经组织中重要的神经节苷脂之一，也是唯一可透过血脑屏障的神经节苷脂，对神经元细胞分化、生长、轴浆转运和再生起重要作用，对缺氧缺血性脑损伤具有保护作用[7]。实验证明，GM1有促进神经元重构的作用，能促进损伤后的神经元再生、保护脑组织、改善神经传导、促进脑电活动、恢复神经支配功能[8]。临床研究证实，GM1能有效控制新生动物因缺氧缺血导致的脑水肿、神经元损伤、细胞凋亡等病理变化，抑制兴奋性氨基酸升高，保护脑细胞，改善脑电活动[9,10]。缺氧缺血引起脑组织最早最基本的病理生理改变是能量代谢，随后发生一系列“瀑布”反应，如氧自由基生成增多、细胞内钙超载及兴奋性氨基酸毒性作用等，导致神经细胞损伤和死亡[11]。大量的研究资料证实，大多数神经元的死亡不是发生在缺氧缺血时，而是发生在缺氧缺血后几小时，甚至几天。通过药物干预可预防或减轻这种迟发性神经细胞损害。所以，近年来对HIE的治疗主张早期预防、早期治疗，在对症治疗的基础上及早期给予脑细胞代谢激动剂，以避免神经系统后遗症的发生。脑组织缺氧缺血性损伤时，外源性GM1不仅可嵌入神经细胞膜以保持其完整性，还可以防止神经细胞凋亡、拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性、减少Ca2+内流，从而减轻脑水肿、抑制活性氧的产生、减轻自由基对脑细胞的损害[12,13]；此外，GM1还具有类神经生长因子样的作用，能促进神经元再生，具有保护神经细胞的作用。神经节苷脂分布在所有哺乳动物细胞膜上，保护细胞膜，参与神经元的生长、分化和再生过程，介导细胞间及细胞与基质间的相互作用，调控细胞膜中蛋白功能，如保护膜Na+-K+-ATP酶活性[14]、维护细胞内外离子的平衡、防止细胞内钙积聚、参与突触传递、提高SOD的活性、抑制细胞凋亡、减轻脑水肿[15,16]等。以上这些药理作用均适用于改善缺氧缺血性脑损伤的病理改变。

　　本实验中，实验组在使用胞二磷胆碱的基础上加用神经节苷脂GM1，从临床表现上看，两组相比有显著性差异。其中，两组间轻度相比，无显著性差异；中度相比，有显著性差异；重度相比，虽然实验组GM1有一定疗效，但无显著性差异，这可能与重度病例数较少有关，结果提示：神经节苷脂GM1对中重度HIE症状改善有明显疗效。患儿出生后第28天及随后的6个月随访中，脑CT结果显示正常增多，异常减少，结果提示：GM1能改善HIE患儿脑的结构。患儿出生后第14天和第28天NBNA评分，实验组分值均显著高于对照组。患儿出生后3个月和6个月CDCC评分，实验组分值均明显高于对照组。NBNA及CDCC评分结果提示，GM1能改善近、远期的脑功能障碍，在智力、语言、运动功能及对环境反应等方面均取得满意疗效。

　　综上所述，在常规HIE综合治疗基础上加用神经节甘脂GM1能减轻临床症状、提高治愈率，并在改善神经系统功能障碍及减轻神经系统后遗症方面疗效显著，是治疗HIE较理想的方法，值得在新生儿科中推广应用。

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　　作者单位：410016  湖南旺旺医院儿科 (张自宜  刘靖)  410005  长沙市一医院儿科 (符一宇)

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