肝硬化患者发生急性肾损伤的实验室诊断性能评价

发布时间：2020-03-30 23:31

【摘要】：目的:通过检测血清和尿液中性粒细胞相关载脂蛋白(s NGAL/u NGAL)、胱抑素C(Cys C)和血清肌酐(s Cr)在单纯肝硬化患者、肝硬化继发急性肾功能损伤(AKI)患者及健康受试者中的水平,分析s NGAL/u NGAL、Cys C和s Cr及其估算肾小球滤过率(e GFR:Cys C-e GFR/c-a GFR)彼此之间的相关性,评估上述6个指标对肝硬化患者发生AKI的诊断性能。方法:2015年1月至2016年9月间,来绵阳市中心医院就诊和体检的受试者573例,其中286例为单纯肝硬化患者(SLC组)、181例为肝硬化继发急性肾功能损伤(AKI)患者(LC-AKI组)和106例为健康体检者(HC组)。抽取清晨空腹静脉采血约5ml,随后收集中段尿液约10ml。用肌氨酸氧化酶法检测血清肌酐水平,用透射比浊法检测s NGAL、u NGAL和Cys C/Cys C-e GFR水平。NGAL和Cys C/Cys C-e GFR结果与传统指标s Cr/c-a GFR作统计学对比和相关性分析,采用二元Logistic回归模型和受试者工作特征曲线(ROC)评价各检测指标在单独和联合检测时对肝硬化患者发生AKI的诊断性能。结果:(Ⅰ)经多个独立样本Kruskal-Wallis非参数检验,结果显示三组间各指标检测结果的差异均有统计学意义(χ2=271.035~326.275,均P0.001);多重比较结果显示:LC-AKI组s NGAL(z=16.115和14.143,均P0.001)、u NGAL(z=16.308和14.589,均P0.001)、s Cr(z=14.875和14.246,均P0.001)和Cys C(z=14.522和13.728,均P0.001)水平显著高于SLC组和HC组,而c-a GFR(z=-14.525和-14.648,均P0.001)和Cys C-e GFR(z=-14.522和-13.728,均P0.001)显著低于SLC组和HC组。(Ⅱ)经有序样本Jonckheere-Terpstra非参数检验,结果显示:在LC-AKI组,随着S1、S2、S3分期递增,患者s NGAL(z=4.741,P0.001)、u NGAL(z=5.695,P0.001)、s Cr(z=12.963,P0.001)和Cys C(z=11.245,P0.001)水平逐渐升高,而c-a GFR(z=-12.712,P0.001)和Cys C-e GFR(z=-11.241,P0.001)水平逐渐降低,差异均有统计学意义。(Ⅲ)Spearman相关分析显示,观察指标s NGAL、u NGAL和Cys C水平与传统指标s Cr(r=0.659、0.669和0.713,均P0.001)呈正相关,Cys C-e GFR则反之,与s Cr(r=-0.713,P0.001)呈负相关,差异有统计学意义;观察指标s NGAL、u NGAL和Cys C水平与c-a GFR(r=-0.647、-0.667和-0.727,均P0.001)呈负相关,Cys C-e GFR则反之,与c-a GFR(r=0.727,P0.001)呈正相关,差异有统计学意义。(Ⅳ)ROC曲线分析显示,单独在诊断肝硬化发生AKI时,所观察指标s NGAL、u NGAL、s Cr、Cys C、c-a GFR和Cys C-e GFR的曲线下面积(AUC)及其95%的置信区间(CI)依次为0.958(0.938~0.973)、0.966(0.947~0.979)、0.934(0.910~0.953)、0.922(0.897~0.943)、0.931(0.907~0.950)和0.922(0.897~0.943);其敏感度(Se)依次为93.9%、97.2%、91.7%、87.8%、87.8%、87.8%;其特异度(Sp)依次为91.6%、92.1%、79.8%、93.1%、82.7%和93.1%。以约登指数(YI)最大时所对应的样本浓度作为各观察指标的判断线,分别为109μg/L、41μg/g Cr、76.8μmol/L、1.29mg/L、96.1ml/min/1.73m2和61.1 ml/min/1.73m2,此时u NGAL的诊断性能最大为0.893,其次s NGAL为0.855。其中u NGAL的AUC(0.966)最大,均显著高于s Cr(z=3.526,P0.001)、Cys C(z=2.746,P=0.006)、c-a GFR(z=3.407,P0.001)和Cys C-e GFR(z=2.746,P=0.006),但与s NGAL(z=1.116,P=0.244)的AUC差异无统计学意义;s NGAL的AUC(0.958)次之,均显著高于s Cr(z=2.277,P=0.023)、Cys C(z=2.140,P=0.032)、c-a GFR(z=2.329,P=0.020)和Cys C-e GFR(z=2.140,P=0.032)。(Ⅴ)二元Logistic回归分析表明,Cys C和c-a GFR因回归系数显著性检验P0.10被排除,而s NGAL(B=0.0073,Waldχ2=18.105,P0.001)、u NGAL(B=0.0201,Waldχ2=14.694,P0.001)、s Cr(B=0.0202,Waldχ2=4.404,P=0.036)和Cys C-e GFR(B=0.0340,Waldχ2=9.853,P=0.002)与LC-AKI患者关系密切,成为入选指标,建立的Logistic回归方程为:1LogitsGFRCys CCr Pus NGALNGALe-×+×+-×-×=-6570.20073.00201.00360.00165.0(Nagelkerke R2=0.803,P0.001)PCs Cr2Logit-×+-×-×=-eu NGALGFRCys4107.20340.00381.00202.0(Nagelkerke R2=0.782,P0.001)PCs Cr3Logit-×+-×-×=-es NGALGFRCys9771.10113.00431.00217.0(Nagelkerke R2=0.787,P0.001)Logit-P1、Logit-P2和Logit-P3的AUC及其95%CI分别为0.976(0.960~0.987)、0.973(0.956~0.985)和0.973(0.956~0.985),经Delong非参数检验,相互之间差异无统计学意义(Logit-P1 vs.Logit-P2 vs.Logit-P3:z=0.003~1.862,P=0.063~0.997),其诊断灵敏度分别为100.0%、99.4%和97.8%,诊断特异度分别为93.1%、93.1%和93.4%,诊断正确率分别为92.2%、92.8%和92.0%。(Ⅵ)采用ROC曲线分析任意两者联合检测(即s NGAL+u NGAL、s NGAL+s Cr、s NGAL+Cys C-e GFR、u NGAL+s Cr、u NGAL+Cys C-e GFR和s Cr+Cys C-e GFR,共计6种联合检测)、任意三者联合检测(即s NGAL+u NGAL+s Cr、s NGAL+u NGAL+Cys C-e GFR、s NGAL+s Cr+Cys C-e GFR、u NGAL+s Cr+Cys C-e GFR,共计4种联合检测)以及3个Logistic回归方程诊断LC-AKI的性能,结果显示:(1)3个Logistic回归方程,即Logit-P1、Logit-P2和Logit-P3的AUC分别为0.976、0.973和0.973,相互之间差异无统计学意义(z=0.003~1.862,P=0.063~0.997),其灵敏度分别为100.0%、99.4%和97.8%,特异度分别为93.1%、93.1%和93.4%;(2)任一Logistic回归方程的诊断性能(AUC=0.973~0.976)均明显优于任意两者联合检测(AUC=0.949~0.956)和任意三者联合检测(AUC=0.938~0.956)的诊断性能(z=2.574~4.558,均P0.05);(3)任意两者或三者联合检测的诊断性能,差异无统计学意义(z=0.000~1.954,均P0.05)。(Ⅶ)肝硬化患者AKI分期与其Child-Pugh分级不同,差异具有统计学意义(χ2=56.433,P0.001),但二者关系密切(γ=0.481,P0.001);在肝硬化不同Child-Pugh分级的患者中,s Cr、Cys C-e GFR、s NGAL和u NGAL异常率对LC-AKI的风险程度所示:u NGAL异常在所有Child-A和Child-B肝硬化患者中,具有最高的LC-AKI风险预测价值(OR=337.659、540.500和332.500,均P0.001),而s NGAL则在Child-C肝硬化患者中,具有最高的LC-AKI风险预测价值(OR=179.182,P0.001)。结论:(Ⅰ)s NGAL、u NGAL和Cys C在HC组、SLC组和LC-AKI组中的检测水平差异有统计学意义,在LC-AKI组中水平升高尤为突出,对肝硬化患者发生AKI早期诊断均有较高的敏感度和特异性,诊断性能好。(Ⅱ)s NGAL、u NGAL和Cys C水平与肝硬化患者发生AKI的严重程度呈正相关。(Ⅲ)s NGAL、u NGAL和Cys C对诊断肝硬化患者发生AKI有协同性,与s Cr水平呈正相关,与c-a GFR水平呈负相关。(Ⅳ)对肝硬化患者发生AKI的早期诊断,使用单指标检测时,NGAL可能是优于Cys C和s Cr,且s NGAL和u NGAL具有一致的诊断性能。(Ⅴ)优先选择u NGAL、s Cr和Cys C-e GFR三者联合检测,其可提高诊断符合率,具有极其重要的临床意义。(Ⅵ)对于处于Child A和Child B级的肝硬化患者,可优先选择u NGAL作为预测其发生AKI的指标,而处于Child C级的肝硬化患者,可优先选择s NGAL作为预测其发生AKI的指标。
【图文】：

技术路线图,技术路线,肾小球滤过率,载脂蛋白

21图 1 本研究所采取之技术路线（注：HC 组指健康对照组；SLC 组指单纯肝硬化患者组；LC-AKI 组指肝硬化继发急性肾损伤患者组；sCr 指血清肌酐；sNGAL 指血清中性粒细胞相关载脂蛋白；CysC 指血清胱抑素 C；uNGAL 指尿液中性粒细胞载脂蛋白；uCr 指尿液肌酐；c-aGFR 指依据中国改良简化MDRD方程估算的肾小球滤过率；CysC-eGFR指根据另一课题组的Cys方程估算的肾小球滤过率。）Figure 1 Technology roadmap of this study(Notes：HC group is healthy control subjects；SLC group is simple liver cirrhosis patients；LC-AKI group is the patients with secondary acute renal injury in liver cirrhosis；sCr serum creatinine；sNGAL is the serum neutrophil-related apolipoprotein；CysC is serumcystatin C；uNGAL is the urine neutrophils-related apolipoprotein；uCr is urine creatininec-aGFR is used to estimate glomerular filtration rate based on China's simplified modifieMDRD equation；CysC-eGFR is used to estimate glomerular filtration rate according to thCysC equation of another research group.)

年龄分布,凝血酶原时间,总胆红素,正态性检验

结果1 一般资料1.1 受试者基本信息经标准正态离差检验显示，LC-AKI 组、SLC 组和HC 组年龄分布均匀，，呈正态分布或近似正态分布(见图 2-A)。三组年龄经单因素 AVONA 检验，差异有统计学意义(F=62.854，P<0.001)，进一步采用LSD-t 检验进行两两比较，显示任意两组间年龄差异均有统计学意义(LSD-t=5.399 ~ 10.856，均P<0.001)。三组性别经卡方检验，差异无统计学意义(χ2=1.953，P=0.377)。
【学位授予单位】：西南医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R692;R575.2;R446.1

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