乳腺癌化疗患者认知功能障碍的静息态神经功能网络研究

发布时间：2020-04-26 19:28

【摘要】：第一部分化疗对乳腺癌患者静息态海马功能连接的急性效应目的:采用静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI,rs-fMRI)探讨化疗对乳腺癌患者海马及其亚区与全脑功能连接的急性效应,并且评估其与神经心理学量表及血液指标的相关性。方法:本研究收集2017年4月至2018年2月至甲乳外科就诊的29例乳腺癌患者(breast cancer,BC),分别在术后化疗前(t0)和化疗结束后一周内(t1)完成rs-fMRI、神经精神学量表测试及血液学检查。25名年龄及教育程度匹配的健康对照组(healthy control,HC)在相同的时间隔进行相同的评估。配对t检验比较两组从t0到t1的变化,重复测量方差分析评价时间与组群的交互作用,最后提取显著差异脑区的z值与神经心理学量表及血液学指标做相关分析。结果:组内比较和组间与时间交互作用分析发现,乳腺癌患者化疗后一周海马功能连接变化显著,主要表现与左岛叶、颞叶(高斯随机场理论校正(Gaussian Random Field theory correction,GRF),体素P值0.001)和左额下回(GRF校正,体素P值0.01)功能连接异常。左颞叶与海马前部的功能连接大于海马后部(P0.05)。乳腺癌化疗患者的抑郁及焦虑评分高于对照组,且视觉运动能力、听觉记忆及执行功能较对照组差(P0.05),雌激素、总胆固醇及甘油三脂明显异常(P0.05)。化疗前后海马功能连接的改变与抑郁评分、雌激素和甘油三酯的变化密切相关。结论:这项研究表明,在乳腺癌患者中化疗药物选择性扰乱海马及其亚区和全脑之间的功能连接。乳腺癌患者化疗后在听觉、视觉及执行力等领域认知功能减退,并且负性情绪加重。化疗导致的海马(尤其是海马前部)功能连接异常与抑郁症状、雌激素和甘油三酯水平有关。海马及亚区与全脑异常功能连接可能是化疗所致认知障碍的神经病理机制之一。第二部分乳腺癌患者化疗前后静息态海马功能连接变化模式目的:海马在认知功能和情绪调节中起着关键作用。前期研究中我们发现乳腺癌患者化疗后早期海马及其亚区与全脑存在异常功能连接。本研究主要目的是动态观察乳腺癌患者化疗后短期内海马功能变化模式,并分析其与潜在的危险因素如焦虑、抑郁、血红蛋白、血脂以及认知评估分值的相关性。方法:计划接受化疗的17名乳腺癌患者分别在术后化疗前(t0)和化疗结束后一周内(t1,平均6天),化疗结束后半年(t2,平均171天)完成f MRI、神经精神学量表测试及血液学检测。19名年龄教育程度匹配的正常对照组在基线期完成相同的评估。利用MATLAB2012a平台上的图像处理软件工具Rest,计算基于感兴趣区域的功能连接模式,单因素重复测量方差分析组内差异。独立样本t检验分析基线期正常对照组与乳腺癌组间的差异。结果:单因素重复测量方差分析示组内三个时间点海马功能连接差异脑区主要有:左侧颞上回、左侧额上回、左侧岛叶、左侧角回及左侧额中回(GRF校正,P0.01)。Post-hoc检验示左侧额中回功能连接在化疗结束后半年具有向基线期水平恢复的趋势,并且和化疗后t1-t2的时间间隔呈正相关(r=0.519,P=0.033)。基线期乳腺癌患者负性情绪评分、总胆固醇、甘油三脂、空腹血糖及血红蛋白水平均高于对照组,且运动能力,记忆及执行功能低于对照组(P0.05)。化疗后一周,这些异常维持在基线水平或者进一步加重,化疗后半年具有向基线或者正常水平恢复趋势。结论:海马与额中叶功能连接在化疗后半年的恢复为化疗所致认知障碍的改善提供了神经学基础。功能连接、基础代谢及激素水平的纵向变化可作为化疗引起的神经毒性和随后可能恢复的敏感生物学指标。第三部分乳腺癌患者化疗前后静息态脑网络内及网络间功能连接变化模式目的:本研究主要目的是动态观察乳腺癌患者化疗前后静息态脑网络内和网络间功能连接变化,并分析其与潜在的危险因素如焦虑、抑郁、血红蛋白、血脂以及认知评估分值的相关性。方法:计划接受化疗的17名乳腺癌患者分别在术后化疗前(t0)和化疗结束后一周内(t1,平均6天),化疗结束后半年(t2,平均171天)完成f MRI、神经精神学量表测试及血液学检测。19名年龄教育程度匹配的正常对照组在基线期完成相同的评估。利用图像处理软件工具GIFT对预处理后的数据进行独立成分分析,获得被试的独立成分时间序列和空间图,然后重建归一化为标准连接强度。最后经模板自动匹配选取匹配度最好的11个静息态脑网络。采用单因素重复测量方差分析网络内及网络间的功能连接差异。最后提取差异脑区的时间序列与临床数据做相关性分析。结果:单因素重复测量方差分析示组内存在功能连接差异的网络主要有:默认网络、额顶网络、视觉网络、自省网络,这些网络内的异常脑区主要位于后扣带回,额上回,额上回三角,运动辅助区、内侧眶额上回及距状沟(GRF校正,P0.001)。Post-hoc检验示大部分网络内功能连接在化疗后一周下降,在化疗后半年功能连接增强;网络间功能连接存在差异的主要有前默认网络(default mode network,DMN)和中央控制网络、后DMN和感觉运动网络、感觉运动网络与视觉网络,且后DMN和感觉运动网络间功能连接化疗后下降,化疗后6个月呈上升趋势。相关分析显示前DMN和中央控制网络的功能连接变化与空腹血糖及DST的变化呈负相关,感觉运动网络与视觉网络的功能连接变化和与雌激素及抑郁评分的变化呈负相关结论:乳腺癌化疗患者的静息态脑网络内及网络间功能连接选择性受损,部分受损的静息态网络在化疗后6个月有向基线期恢复的趋势。功能网络的变化与患者认知功能及血液学变化密切相关。因此静息态网络可作为化疗相关认知障碍的潜在生物标志物,为进一步的功能恢复治疗提供有价值的靶点。
【图文】：

1-1 乳腺癌患者化疗后海马及亚区与全脑功能连接发生显著变化的脑区o,海马；Hippo1,海马前部（头）；Hippo2,海马体部；Hippo3，海马后部（尾）；L,左；R, 右马及亚区功能连接的组间与时间交互效应结果重复测量分析显示，双侧海马和部分亚区与左侧颞叶有显著的时间交互作包括：左侧海马与左侧颞上回(left superior temporal gyrus, LSTG)、右侧海马STG/ 颞横回（heschl）（图 1-2 a、2 b）、右侧海马与左侧颞中回（left middleoral gyrus, LMTG）（GRF 校正，P< 0.001， P< 0.001，最小聚类体素水平.05 ）（表 1-4）。左侧海马头与左侧梭状回及 LSTG，右侧海马尾部与左额叶侧舌回的功能连接轻度增强（GRF 校正，P< 0.01，，集群体素 P< 0.05）（表。并且，右侧海马头部与左侧 MTG 的功能连接强度大于右侧海马尾部与左

右侧海马与LSTG/颞横回功能连接与血液指标及精神量表评分的相关性
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.9;R445.2

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本文编号：2641816