动态增强MRI在进展期食管癌放化疗疗效评估及预测无进展生存期中的应用研究

发布时间：2020-05-17 15:52

【摘要】：第一部分动态增强MRI在进展期食管癌放化疗疗效评估中的应用研究研究背景食管癌是中国第四大常见癌症,其五年生存率从15%至40%不等。大部分食管癌患者多采用内镜下黏膜剥离术(Endoscopic submucosal dissection,ESD)或食管癌根治术治疗。然而,对于不可切除的进展期食管癌或因患者无法耐受手术的食管癌患者,临床上优先考虑同步放化疗治疗(Chemoradiotherapy,CRT)。CRT延长了许多食管癌患者的生存期,但仍有部分患者不能受益,这取决于患者对CRT治疗的反应即肿瘤的放化疗敏感性。此外,CRT引起的副作用包括骨髓抑制、食管炎、心包炎和肺炎等也不可忽视。因此,临床上需要一种有效的方法来评估和预测食管癌患者放化疗治疗的疗效。传统的影像学成像方法包括X射线钡餐造影、计算机断层扫描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),已广泛的被用来评估食管癌CRT反应。这些成像方法重点关注于食管癌形态学变化,比如食管壁粘膜、肿瘤大小和增强特点等。正电子发射断层扫描(Positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)虽可以用于评价治疗前后肿瘤的体积和代谢状态的变化,但因其价格及检查较繁琐等原因并未作为常规检查。既往研究表明,功能磁共振成像可作为一种监测和预测食管癌放化疗反应的潜在方法。动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)是近年来用于研究血流灌注及血管通透性的一种功能成像方法。既往较多的研究已经探讨了DCE-MRI在评估头部、颈部、乳腺、口腔、宫颈、直肠等部位恶性肿瘤以及软组织肉瘤治疗疗效中的重要价值。亦有文献报道了DCE-MRI应用于区分食管腺癌和鳞癌,评估食管癌化疗反应,以及用于区分食管腺癌和正常食管壁。而本研究着重于评估CRT前和CRT后的DCE-MRI参数间的差异。研究目的探讨动态增强磁共振(DCE-MRI)定量参数在评估和预测进展期食管癌患者同步放化疗疗效中的应用价值。研究方法回顾性搜集了2014年9月至2016年12月在我院行同步放化疗的59例进展期食管鳞状细胞癌患者。所有患者在CRT前(pre-CRT)及CRT后(post-CRT)4-6周内均行食道DCE-MRI检查。由两名消化系统影像诊断医师将放化疗前后的DCE-MRI数据处理后得到三种定量参数(K~(trans),K_(ep)和V_e)。我们依据食管癌患者治疗后的疗效将患者分为两组:完全缓解(complete response,CR)组和非完全缓解组(non-complete response,non-CR)组。分别计算DCE-MRI定量参数(K~(trans),V_e和K_(ep))及其在CRT前后的差值(ΔX)及比值(rΔX)。采用配对t检验,分别对CR组和non-CR组进行放化疗前后的DCE-MRI参数的比较。采用非配对t检验,对这两组进行DCE-MRI定量参数的统计学比较,得到可用于两组疗效评估的指标。使用受试者工作特性(ROC)曲线并计算曲线下面积(AUC)来检验各参数的诊断效能。研究结果59名进展期食管癌患者中,CR组38例,non-CR组21例。对CR组和non-CR组的临床一般资料(包括性别、年龄、发病部位、临床T分期及N分期)做非配对t检验,结果显示临床T分期在两组间存在统计学差异。临床T分期越高的食管癌患者放化疗后的疗效越差。在接受CRT治疗后,CR组患者的K~(trans)和K_(ep)值显著降低(p0.001),而non-CR组仅K_(ep)值降低(p=0.028)。两组患者在接受CRT治疗后V_e值均升高,但差异无统计学意义。CRT治疗前,CR组的K~(trans)值明显高于non-CR组(p=0.047)。CRT治疗后,CR组患者的K~(trans)和K_(ep)值显著低于non-CR组,且CR组的K~(trans)和K_(ep)的变化值(ΔX)和比值(rΔX)均高于non-CRT组。ROC分析表明,rΔK~(trans)在评估CRT疗效中具有较好的价值(AUC=0.840)。研究结论DCE-MRI在评估进展期食管癌患者同步放化疗疗效方面有较大的应用价值,表现出更好的诊断准确性及预测效能。第二部分动态增强MRI直方图分析在进展期食管癌放化疗疗效评估中的价值研究研究背景进展食管癌具有较高死亡率以及较低5年生存率,食管癌根治术是进展期食管癌的主要治疗方案。然而,对于那些因身体状况不佳或食管癌TNM分期太晚而无法接受手术的患者,通常无法从食管癌根治术中获益。而同步放化疗(Chemoradiotherapy,CRT)可作为一种能够替代食管癌根治术并延长患者生存期的可选方案。但是少数患者并不能从CRT中获益却承受放化疗不可避免的副作用包括骨髓抑制、食管炎、心包炎和肺炎等。因此,治疗前预测CRT反应以及治疗后疗效评估对于识别哪些患者可以从CRT中获益从而避免不必要的不良事件是非常重要的。常规磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)检查关注的重点是形态学变化,仅能提供很少的功能学信息。而且,肿瘤发生形态学变化要晚于生物学变化。因此,功能成像在CRT反应预测以及疗效评估中显得尤为重要。动态对比增强MR成像(Dynamic contrast-enhanced MR imaging,DCE-MRI)作为一种功能性MR成像方式,已被证明可用于评价血管灌注和内皮通透性,用于监测和预测放化疗反应。在既往的研究中,DCE-MRI定量参数一般采用基于局部感兴趣区域(regional regions of interest,ROI)的平均值或中位值。然而,平均值和中位值对肿瘤内部微小变化及治疗效果并不总是很敏感,而且可能忽略了与放化疗相关的肿瘤异质性。而基于整个病灶的MRI直方图分析可在遗传、细胞和分子水平上提供更为准确的肿瘤异质性标志物。与基于病灶局部的ROI方法相比,研究整个病灶ROI的直方图方析所引起的观察者间偏差较小。既往研究探讨了肿瘤的异质性分析应用于病变鉴别诊断、可重复性分析、鉴别肿瘤组织学分级、评估肿瘤侵袭性、评估和预测肿瘤治疗反应方面的重要潜在应用价值。此外,异质性分析可以更好地发现可能影响治疗计划和监测治疗反应的肿瘤特征。基于像素分布的直方图分析可以提供肿瘤异质性和个体化治疗的定量信息。研究目的本研究采用DCE-MRI直方图分析得到能反映肿瘤异质性的定量参数,用于预测和评估接受同步放化疗的进展期食管鳞癌患者的治疗疗效。研究方法对我院2014年9月至2017年3月经内镜活检病理证实的72例接受同步放化疗的进展期食管癌患者的DCE-MRI图像进行回顾性分析。我们依据RECIST标准将食管癌患者分为两组:完全缓解组(CR组,43例)和非完全缓解组(non-CR组,29例)。由两名消化系统影像诊断医师将放化疗前后的DCE-MRI数据处理后得到三种定量参数(K~(trans)、K_（ep）和V_e)及其直方图参数(10~(th)百分位数值、90~(th)百分位数值、median,mean,standard deviation[SD],skewness和kurtosis)。采用配对t检验,分别对CR组及non-CR组进行治疗前后直方图参数比较。采用非配对t检验,对这两组进行DCE-MRI定量参数的统计学比较。使用受试者工作特性(ROC)曲线并计算曲线下面积(AUC)来检验各参数的诊断效能。研究结果两组患者的临床指标经非配对t检验分析显示性别、平均年龄、部位、临床T分期及N分期在两组患者间不存在统计学差异。放化疗后CR组有明显统计学意义的参数变化如下:K~(trans)的median、mean、SD、10~(th)及90~(th)百分数值明显降低,K_（ep）的median、mean及10~(th)百分位数值明显降低,V_e的10~(th)百分位数值明显降低,V_e的skewness显著升高。Non-CR组中,K_（ep）的median、mean、10~(th)及90~(th)百分数值也有显著差异。放化疗后non-CR组有明显统计学意义的参数变化如下:K_（ep）的median、mean、10~(th)及90~(th)百分位数值明显降低,V_e的kurtosis显著降低。放化疗前CR组pre-K~(trans)的median、mean、10~(th)及90~(th)百分数值及V_e的10~(th)百分位数值明显高于non-CR组,而CR组V_e的skewness和kurtosis明显低于non-CR组。放化疗后CR组post-K~(trans)值的kurtosis明显低于non-CR组。K~(trans)值的直方图显示放化疗后CR患者由宽型向窄型转变,SD降低,而non-CR患者由宽型向窄型转变。直方图分析显示CRT后CR组的异质性明显降低。较高的Pre-K~(trans)高以及较低的post-K~(trans)的食管癌患者对CRT的治疗反应较好。Pre-K~(trans)-10~(th)在预测放化疗反应方面的诊断效能最高(AUC=0.824,敏感性76.7%,特异性75.9%,cutoff值=0.065)。研究结论基于DCE-MRI的直方图分析可以为进展期食管癌放化疗疗效预测提供准确、可靠的依据,以便为临床优化治疗方案及预后判断提供准确的放化疗前评估手段。第三部分动态增强MRI直方图分析在预测进展期食管癌放化疗后无进展生存期中的应用研究研究背景对于一些不能接受食管根治术的晚期食管鳞癌患者来说,放化疗治疗(Chemoradiotherapy,CRT)是一种有意义的替代治疗方法。尽管许多患者可以从放化疗中获益,但在治疗过程中患者可能会出现不同程度的副作用或疾病进展。患者对放化疗的反应不同取决于治疗相关毒副作用和获益的权重。因此,临床上需要有效的生物标志物来预测治疗疗效和预后,如无进展生存率(progression-free survival,PFS)。动态增强磁共振成像(Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)参数与放化疗疗效、临床T期和N期等因素一样都可用于患者的生存分析。近年来,DCE-MRI作为一种功能性的磁共振成像方式,在监测肿瘤对治疗的反应和预测生存期方面有着诸多文献研究报道。既往关于DCE-MRI文献多应用于胶质母细胞瘤、直肠癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤等。DCE-MRI参数中反映肿瘤微循环内皮通透性的K~(trans)(转移常数),在既往文献中已被充分研究。然而,学者们关注的是基于局部感兴趣区(regional regions of interest,ROI)的DCE-MRI定量参数的平均值或中值,而这两个值可能对治疗后肿瘤内部存在的差异或治疗效果并不敏感。平均值或中值可能忽略了与治疗和生存异质性相关的肿瘤异质性。研究肿瘤异质性是肿瘤研究的热点,因为肿瘤间和肿瘤内的差异限制了治疗方法的发展以及对治疗反应的准确评估。受肿瘤ROI影响的基于图像的参数是可以用于评估肿瘤间和肿瘤内的异质性。基于整个肿瘤的ROI较局部ROI的准确性和可重复更高。到目前为止,已经较多的研究已经报道了基于整个肿瘤ROI的DCE-MRI参数直方图分析的重要潜力。但是,很少有研究探讨DCE-MRI直方图参数作为一种生物标志物在预测进展期食管鳞癌患者放化疗后的PFS的应用。研究目的本研究采用DCE-MRI直方图分析得到能反映肿瘤异质性的定量参数,用于预测接受同步放化疗的进展期食管鳞癌患者的无进展生存期。研究方法对我院2013年06月至2017年06月经内镜活检病理证实的134例接受同步放化疗的进展期食管癌患者进行无进展生存期的随访以及DCE-MRI图像的回顾性分析。我们将进展期食管癌患者分为两组:反应不良组(PFS12个月,69例)和反应良好组(PFS12个月,65例)。由两名消化系统影像诊断医师将放化疗前的DCE-MRI数据处理后得到三种定量参数(K~(trans)、K_（ep）和V_e)及其直方图参数(10~(th)百分位数值、90~(th)百分位数值、median,mean,standard deviation[SD],skewness和kurtosis)。采用非配对t检验,对这两组进行DCE-MRI定量参数的统计学比较。PFS生存期分析采用Kaplan-Meier以及Cox回归。最后,计算接受放化疗治疗的进展期食管癌患者的一年及两年的无进展生存率。两组患者的临床指标经非配对t检验分析显示放化疗疗效、临床T分期及N分期在两组患者间存在统计学差异。两组患者的DCE-MRI参数经非配对t检验分子后有明显统计学意义的参数如下:K~(trans)的median、mean、kurtosis、10~(th)及90~(th)百分数值,V_e的kurtosis值。反应良好组的K~(trans)直方图参数median、mean、10~(th)及90~(th)百分数值明显高于反应不良组;反应良好组的K~(trans)及V_e直方图参数kurtosis值明显低于反应不良组。我们采用X-tile确定DCE-MRI直方图最佳阈值。而后将临床指标及DCE-MRI直方图参数采用Cox回归确定预测无进展生存期的独立预测指标。年龄60岁、放化疗疗效为非CR、K~(trans)-10~(th)0.13min~(-1)均为PFS12个月的独立预测指标。一年及两年无进展生存率分别为48.5%及20.1%。研究结论基于DCE-MRI的直方图分析可以预测接受放化疗治疗的进展期食管癌患者的无进展生存期,以便为临床优化治疗方案及预后判断提供准确的放化疗前评估手段。
【图文】：

放化疗,疗效,男性,放化疗后

图 1：56 岁男性，胸上段食管癌，放化疗疗效为 CR。1a、1e 为 MRI 增强图像，1b、1f 为Ktrans伪彩图，1c、1g 为 Kep伪彩图，1d、1h 为 Ve伪彩图。1a-d 为放化疗前，肿瘤明显强化，，Ktrans值为 0.844 min-1，Kep值为 1.612 min-1，Ve值为 0.589。1e-h 为放化疗后，肿瘤明显缩小，Ktrans值为 0.235 min-1，Kep值为 0.667 min-1，Ve值为 0.204。

放化疗,疗效,男性,放化疗后

图 2：70 岁男性，胸中段食管癌，放化疗疗效为 SD。2a、2e 为 MRI 增强图像，2b、2f 为Ktrans伪彩图，2c、2g 为 Kep伪彩图，2d、2h 为 Ve伪彩图。2a-d 为放化疗前，肿瘤不均匀强化，Ktrans值为 0.430 min-1，Kep值为 1.742 min-1，Ve值为 0.227。2e-h 为放化疗后，肿瘤大小变化不大，但强化明显，Ktrans值为 0.598 min-1，Kep值为 1.129min-1，Ve值为 0.654。CR 和 non-CR 组之间的 DCE-MRI 各参数的比较详见表 3。CRT 治疗前，
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R445.2;R735.1

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