多尺度影像遗传学研究

发布时间：2020-06-15 08:33

【摘要】：【目的】人脑是一个由各种神经元件组成的复杂系统,它们在不同尺度上相互协作。桥接多尺度水平的数据去研究不同尺度表型的相互关系有助于在微观水平上更深刻地理解宏观水平的脑区以及大尺度连接的细胞和分子机制,因而本文运用多尺度影像遗传学分析方法进行以下三部分研究,第一部分:位于锌指蛋白804A(zinc finger protein 804A,ZNF804A)内含子区内的多态性位点ZNF804A rs1344706是第一个通过全基因组关联分析发现的与精神分裂症具有全基因组水平显著相关性的位点,但是目前对该位点的生物学功能所知甚少。基于ZNF804A具有上调儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因表达的效应,本部分研究假设ZNF804A rs1344706和COMT rs4680对大脑灰质体积的影响具有交互作用。第二部分:在中国汉族人群中,COMT rs4633与认知加工损害有关。我们计划在中国汉族青年人中研究COMT rs4633和言语智力的关系和其潜在的神经机制。第三部分:神经质能提高精神疾病的风险,但其生物学机制未知。跨尺度的相关分析能提高人类神经质生物学机制的新见解。【方法】第一部分:本部分应用基于体素的形态学分析方法分析274名健康成人ZNF804A rs1344706位点和COMT rs4680位点对大脑灰质体积的交互效应和各自的主效应。第二部分:在256名中国汉族青年人群中,我们探索COMT rs4633对言语智商和功能连接密度(functional connectivity density,FCD)的调节作用以及脑FCD对COMT和言语智商关联的中介效应。然后,我们进一步研究多巴胺受体基因表达模式和COMT对人脑FCD产生的基因型效应之间的关系。第三部分:首先,我们在274名中国汉族健康青年被试中进行基于体素水平的功能和结构影像-行为学关联分析,其次在全基因组水平探索哪些基因与神经质相关影像图存在关联,然后我们对高空间表达稳定性基因进行加权共表达网络分析以分出不同基因模块,并在细胞类型和时间空间维度对每个模块进行注释以研究神经质相关影像图的关联基因的生物学功能。【结果】第一部分:分析发现COMT rs4680和ZNF804A rs1344706对左背外侧前额叶的灰质体积具有显著的交互效应,并呈现出多巴胺浓度的倒U型调节模式。在COMT Met等位基因携带者中,ZNF804A TG杂合子携带者较ZNF804A GG和TT纯合子携带者左背外侧前额叶灰质体积显著增加。相反,在COMT Val/Val纯合子携带者中,ZNF804A TG杂合子携带者较ZNF804A GG纯合子携带者左侧背外侧前额叶灰质体积显著减少,较ZNF804A TT纯合子携带者无显著性变化。第二部分:COMT rs4633 TT纯合子表现出比CC纯合子和TC杂合子更低的言语智商,在左侧额上回更高的长程FCD值。在左侧顶下小叶,TT纯合子和TC杂合子表现出比CC纯合子更高长程FCD值。COMT rs4633基因型组间的长程FCD差异与DRD2和DRD3基因的表达模式呈负相关。左侧顶下小叶长程FCD介导了COMT rs4633和言语智商的关联。第三部分:基于体素水平的影像-行为学相关分析一致地显示出神经质和纹状体功能连接的相关,但纹状体体积却没有这种关系。全转录组和影像关联分析显示出7050个基因表达模式和神经质相关的功能连接有明显的空间相关。加权基因共表达网络分析将7050中的高空间表达稳定性的3525个基因聚类成15个模块。有一个包含191个基因的模块显示出在纹状体中基因表达最高,且被试间具有一致性。鼠脑中的细胞类型特异性表达分析也证实这个模块具有纹状体特异性表达且进一步表明这个模块特异表达于中间型棘状神经元。这个模块前三位关键基因是腺苷酸A2a受体(ARORA2A),G蛋白信号调节因子9(RGS9)和突触分化诱导样蛋白(SYNDIG1L),这些基因与多巴胺信号传递有关系。人脑的时间空间表达分析显示这个模块高度特异表达于纹状体,尤其是在中晚期儿童期和青年期高表达。这些时间空间表达相关基因功能上与钾离子蛋白和G蛋白偶联受体有关系。【结论】第一部分:ZNF804A rs1344706可通过与COMT rs4680产生交互作用影响前额叶灰质体积,这一发现有助于我们对ZNF804A神经生物学功能以及该基因与精神分裂症之间相关性的理解。第二部分:提供了COMT rs4633可能通过调节左侧顶下小叶的长程FCD来影响言语智商的生物学通路。第三部分:通过结合多尺度相关分析和功能注释,加深了我们对人类神经质的遗传和神经基础的认识且强调了纹状体功能属性对人类神经质的重要性。本研究的结果有助于我们从微观、介观尺度去了解宏观尺度的脑结构和功能改变的细胞和分子机制,进一步加深我们对神经精神疾病的发病机制的理解。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R445.2;R741;R749
【图文】：

顺序图,多巴胺,基因型,亚组

科大学博士学位论文一、ZNF804A rs1344706 与 COMT rs4680 的基因交互作用健康成年人前额叶体积的影响子组之间的灰质体积无显著差异（未校正 P = 0.081）。在 COMT Val/Val 组，ZNF804A TG 杂合子表现出比 GG 更小的左背外侧前额叶灰质体nferroni 校正后 P = 0.041），但与 TT 纯合子相比并不显著（未校正 P）。此外，GG 和 TT 纯合子组之间的灰质体积无显著差异（未校正 P = 0.408我们按照COMT rs4680的效应比ZNF804A rs1344706强的假设排列6组数据时，其与多巴胺信号的倒 U 形调控理论相符合，且二次曲线拟合分著的（P = 0.000086，图 1.2A）。相反，如果按照 COMT rs4680 的效应804A rs1344706 弱的假设排列 6 组基因型数据时，二次曲线拟合分析并不P = 0.123，图 1.2B）

COMT基因,亚组,智商,条形图

天津医科大学博士学位论文二、左顶叶功能连接介导了成年人 COMT rs4633 和言语智商的关系确率（P = 0.01）有显著的组间差异，但是在 PIQ （P = 0.195）、2-back 正确率（P = 0.094）和持续性错误百分比（P = 0.226）却没有显著组间差异。在回归教育年限和 3back 的影响后，VIQ（P = 0.004）和 FIQ（P = 0.02）仍然在组间有显著差异。事后分析证明TT组在 VIQ方面比CC组（P = 0.003）和TC组（P = 0.035）显著低，在 FIQ 方面比 CC 组（P = 0.026）显著低（图 2.2）。我们也发现了高（VIQ≥ 120）和正常（VIQ ＜ 120）VIQ 亚组之间显著的频数差异（ 2= 14.175,P =0.001）。

【相似文献】