甲羟戊酸激酶缺乏症的临床表型及免疫代谢特点的研究
发布时间：2020-09-01 09:34
目的初步建立健康儿童的血浆甲羟戊酸激酶活性及免疫球蛋白D浓度的正常参照值范围,并运用于验证1例基因确诊的甲羟戊酸激酶缺乏症患儿的免疫代谢特点。同时通过回顾性总结国外多中心大样本资料,阐述甲羟戊酸激酶缺乏症的发病机制、流行病学、临床表现、诊断标准及、治疗原则及预后情况,以提高临床医生对本病的认识。方法(1)采集40例正常儿童的静脉血,通过双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(sandwich ELISA),获得正常儿童血浆甲羟戊酸激酶(mevalonate kinase,MVK)活性及免疫球蛋白D的正常参照值范围,同时通过SPSS 17.0软件进行统计学分析,对血浆MVK活性以及IgD水平进行相关性分析,并对不同性别、不同年龄组健康儿童的测量值进行差异性分析。(2)以2017年5月在由深圳市儿童医院风湿免疫科诊治的1例甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonate kinase deficiency,MKD)患儿家系为研究对象,总结该患儿的临床资料,包括病史特点、体格检查及辅助检查结果等,并采用单样本t检验比较患儿血浆MVK活性及IgD水平与正常参照组之间的差别。(3)在PubMed、EMBASE、Ovid、万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库数据库等国内外数据库分别以“mevalonate kinase deficiency(MKD)、hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome(HIDS)、mevalonic aciduria(MA)、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD伴周期性发热综合征、甲羟戊酸尿症”等为关键词进行文献检索,并选取报告10例以上的多中心大样本病例系列报告进行文献复习,回顾性总结MKD的发病机制、流行病学、临床表现、诊断标准、治疗原则及预后情况。结果(1)基于ELISA检测方法,获得40例健康儿童的血浆MVK活性的正常参照值范围为96.17±19.24 μ g/L,血浆IgD水平的正常参照值范围为44.11 ±28.51mg/L,不同性别、不同年龄组儿童的血浆MVK活性与IgD水平无统计学差异。(2)研究对象为5岁10月男性患儿,生后10天起病,主要表现为反复性发作性发热,每次发作间隔2～4周,每次热程3～7天,发作时伴乏力、多汗、腹痛、关节肿痛、头痛;查体存在贫血貌、颈部淋巴结、肝脾肿大;辅助检查提示血清IgA(5.31～11.26)g/L(参考值 0.41～2.97 g/L),血胆固醇(2.07～2.97)mmmol/L(参考值 3.1～5.8mmol/L),血红蛋白(65～102)g/L(参考值 110～160 g/L),直接抗人球蛋白试验阳性;关节MRI提示踝关节MRI提示双踝关节积液,滑膜明显增厚伴强化;基因测序结果显示MVK基因c.827AG、p.E276G和c.827AG、p.E276G复合杂合变异,分别来源于其父亲和母亲;患儿急性发作期的MVK活性为10.987 μ g/L,发作间歇期为25.078 μ g/L,均显著低于正常参照值(96.17± 19.24 μ g/L);而患儿的血浆IgD活性在急性发作期(4894.97mg/L)与发作间歇期(4968.75mg/L)均显著高于正常参照值(44.11±28.51 mg/L)。本例患儿对非甾体类抗炎药疗效欠佳,给予糖皮质激素口服可控制症状并可正常上学。(3)MKD为单基因遗传自身炎症性疾病,属于常染色体隐性遗传,致病基因位于染色体12q24,该基因突变可引起MVK活性降低,导致甲羟戊酸途径障碍,造成类异戊二烯产物缺乏,促使IL-1β等炎症因子过度产生,继而出现全身炎症反应,根据MVK活性减低程度为两个表型,即高IgD 伴周期性发热综合征(Hyperimmmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome,HIDS)和甲羟戊酸尿症(mevalonic aciduria,MA)。HIDS 的临床特征为反复性、周期性发热,通常伴有淋巴结肿大、脾肿大、关节痛/关节炎、腹痛和皮疹等,罕见淀粉样变性;MA患儿还可伴有严重的神经系统损伤、发育畸形和眼部病变并多数早夭。诊断本病主要依据2015年欧洲儿童风湿病研究组织提出的临床诊断标准及基因检测。HIDS发作次数可能随年龄增长而减少,部分患儿在治疗后症状可得到持续控制,而MA患儿通常预后较差,约40%的患儿在婴儿期夭折。目前MKD尚无根治方法,遵循个体化治疗原则,以对症支持治疗为主,首选非甾体类抗炎药(NSAIDs),二线治疗包括糖皮质激素及生物制剂,造血干细胞移植成功病例亦有报道,植物类异戊二烯可能成为治疗MKD的新靶点。结论本文初步建立了正常儿童的血浆MVK活性及IgD水平的检测方法,并获得健康儿童的MVK活性及IgD水平正常参照值范围,同时运用于检测1例确诊HIDS患儿的MVK活性及IgD水平。该例患儿于新生儿期起病,以周期性反复性发热伴剧烈腹痛、呕吐、关节痛、头痛为主要表现,辅助检查提示非特异性炎症指标升高,基因检测提示MVK基因复合杂合突变,同时排除了感染性及肿瘤性疾病,因此HIDS诊断成立,检测提示患儿MVK活性减低、IgD水平升高,符合MKD免疫代谢特点。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R725;R446.6
【部分图文】：
定板上的小孔里，洗涤一次；加待测抗原，如两者是特异的，则发生结合，然后把逡逑多余抗体洗除；加入与待测抗原呈特异反应的酶联抗体，使形成“夹心”；加入该酶逡逑的底物，若看到有色的酶解产物产生，说明在孔壁上存在相应的抗原（如图１）。逡逑ｌｖ邋Ｖ邋１逦＋邋？逦逦丨邋Ｖ邋露７逡逑ｗ相化抽促抗体逦Ａｇ逡逑0逡逑Ｖ邋ｖｌ邋＋邋Ａ－逦＞ｒ逡逑鲍标检测抗体逡逑ｆｖＭ邋＋邋．邋＾＊邋_炲义系孜镥义贤迹彼固逡徊郊行姆噶庖呶绞匝椋ǎ螅幔睿洌鳎椋悖桢澹牛蹋桑樱粒┰礤义希保澹插澹停郑嘶钚约觳夥椒ㄥ义贤は劝患佐俏焖峒っ福ǎ停郑耍┛固宓陌晃⒖字校来渭尤氡瓯尽⒈曜计贰㈠义侠备趸锩福ǎ龋遥校┍昙堑募觳饪固澹掠⒊沟紫吹印Ｓ玫孜铮常澹场担澹怠澹义纤募谆桨罚ǎ裕停拢┫陨裕停略诠趸锩傅拇呋伦衫渡⒃谒岬淖饔缅义舷伦勺钪盏幕粕Ｑ丈纳钋澈脱分械募佐俏焖峒っ福ǎ停郑耍┏收喙亍Ｓ妹稿义媳暌窃冢矗担埃睿聿ǔは虏舛ㄎ舛龋ǎ埃闹担扑阊放ǘ取ｅ义希保玻澹毖静杉氨４驽义喜捎茫牛模裕量鼓懿杉矗懊】刀耐庵芫猜鲅欤恚欤常埃埃白胄模保胺种渝义辖秃煜赴掷耄褂酶呔燃友剐⌒娜〕鲅蟹肿埃⒔涠炒嬗冢义希玻
本文编号：2809569
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R725;R446.6
【部分图文】：
定板上的小孔里，洗涤一次；加待测抗原，如两者是特异的，则发生结合，然后把逡逑多余抗体洗除；加入与待测抗原呈特异反应的酶联抗体，使形成“夹心”；加入该酶逡逑的底物，若看到有色的酶解产物产生，说明在孔壁上存在相应的抗原（如图１）。逡逑ｌｖ邋Ｖ邋１逦＋邋？逦逦丨邋Ｖ邋露７逡逑ｗ相化抽促抗体逦Ａｇ逡逑0逡逑Ｖ邋ｖｌ邋＋邋Ａ－逦＞ｒ逡逑鲍标检测抗体逡逑ｆｖＭ邋＋邋．邋＾＊邋_炲义系孜镥义贤迹彼固逡徊郊行姆噶庖呶绞匝椋ǎ螅幔睿洌鳎椋悖桢澹牛蹋桑樱粒┰礤义希保澹插澹停郑嘶钚约觳夥椒ㄥ义贤は劝患佐俏焖峒っ福ǎ停郑耍┛固宓陌晃⒖字校来渭尤氡瓯尽⒈曜计贰㈠义侠备趸锩福ǎ龋遥校┍昙堑募觳饪固澹掠⒊沟紫吹印Ｓ玫孜铮常澹场担澹怠澹义纤募谆桨罚ǎ裕停拢┫陨裕停略诠趸锩傅拇呋伦衫渡⒃谒岬淖饔缅义舷伦勺钪盏幕粕Ｑ丈纳钋澈脱分械募佐俏焖峒っ福ǎ停郑耍┏收喙亍Ｓ妹稿义媳暌窃冢矗担埃睿聿ǔは虏舛ㄎ舛龋ǎ埃闹担扑阊放ǘ取ｅ义希保玻澹毖静杉氨４驽义喜捎茫牛模裕量鼓懿杉矗懊】刀耐庵芫猜鲅欤恚欤常埃埃白胄模保胺种渝义辖秃煜赴掷耄褂酶呔燃友剐⌒娜〕鲅蟹肿埃⒔涠炒嬗冢义希玻
本文编号：2809569
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