COMT和DRD2基因多态性对脑结构及功能调控的成像遗传学研究

发布时间：2017-04-03 02:15

  本文关键词：COMT和DRD2基因多态性对脑结构及功能调控的成像遗传学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:COMT rs4680位点功能多态性作用于脑结构及功能的调控多是独立进行的,缺乏结合脑结构和功能的多模态MRI全脑分析。同时,除了单基因作用外,还存在着与其他基因的交互作用。联合多巴胺通路内COMT和DRD2基因多态性的不同组合,形成不同多巴胺水平的亚组。通过分析COMT和DRD2的联合基因效应,采集大样本健康青年被试脑结构及静息态功能数据,结合遗传-影像数据而探索多巴胺神经递质对脑结构及功能特性的调控模式及其内在联系,并分析对认知行为、情感及人格的影响。本研究共采集323例健康青年被试,联合运用基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry,VBM)和静息态功能连接(resting-state functional connectivity,rs FC),研究COMT和DRD2基因多态性对脑结构(VBM)及功能(rs FC)的主效应及交互效应。材料与方法:选择右利手的汉族健康青年志愿者323例。利用GE 3.0T Signa HDX磁共振扫描仪对所有受试者进行脑结构及静息态功能数据的采集。1.基因型测定,应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)-连接酶检测反应(ligation detection reaction,LDR)的方法,检测受试者COMT基因rs4680位点G/A等位基因多态性以及DRD2基因rs1076560位点G/T等位基因多态性。2.采用基于Matlab平台的SPM8软件及其插件包VBM8对高分辨率结构像进行预处理,预处理过程包括:灰、白质分割、空间标准化及空间平滑。采用基于Matlab平台的DPARSF软件对静息态功能数据进行预处理,预处理过程包括:时间校正、头动校正、空间标准化、重采样到3mm×3mm×3 mm的立方体素、空间平滑及带通滤波。3.利用一般线性模型检测COMT和DRD2基因多态性对认知行为,情感以及人格方面的基因主效应及交互效应。4.采用预处理后的高分辨率结构像数据,利用多元回归模型及双因素方差分析研究COMT和DRD2基因多态性作用于大脑灰质体积的单基因主效应及基因-基因加性、非加性交互效应。然后,提取交互作用显著的脑区作为感兴趣区,以保持脑结构和功能分析的区域一致性,之后进行基于感兴趣区的全脑功能连接值计算。同样地,我们研究COMT和DRD2基因多态性对感兴趣区的功能连接改变的主效应及交互效应。5.提取全脑灰质体积中COMT×DRD2呈显著交互作用(加性及非加性)的脑区,对其大脑灰质体积值和功能连接值做偏相关分析(控制性别、年龄、教育年限等协变量),探索脑结构及功能特性之间的内在联系。6.利用二次方回归模型,分别依据COMT和DRD2而排列基因亚组,验证多巴胺系统对脑结构和功能的拟合曲线是否显著。7.统计分析采用一般线性模型、单因素方差分析及双因素方差分析(COMT×DRD2),对统计结果采用(Gaussian Random Field)GRF或(Family Wise Error)FWE方法进行多重比较校正。结果:1.利用SPSS一般线性模型(单变量)发现COMT和DRD2对认知行为,情感以及人格方面均无显著的主效应及交互效应。2.双因素方差分析发现全脑灰质体积中存在COMT基因型主效应的脑区主要存在于右侧前扣带回、中扣带回、中央前回及额下回盖部,相对于A等位基因携带者,GG纯合子组灰质体积显著减小。3.相同的多重比较阈值下,DRD2基因型对全脑灰质体积无显著主效应。4.双因素方差分析发现右侧背侧前扣带回的灰质体积存在显著的COMT×DRD2非加性交互效应。在6组基因亚组中(不同亚组反应了假定的多巴胺水平),右侧背侧前扣带回的灰质体积呈倒“U”型分布。根据COMT和DRD2分别排列基因亚组,利用二次方回归而拟合的调控曲线均是显著的。5.以右侧背侧前扣带回区为种子区进行全脑功能连接值计算。单样本t检验(FWE校正后P0.05)显示该脑区与突显网络内的主要脑区呈正功能连接。这表明右侧背侧前扣带回区是突显网络的重要节点。6.以右侧背侧前扣带回区为种子区进行全脑功能连接值计算,我们发现右侧背侧前扣带回区与右侧楔前叶的功能连接存在显著的COMT×DRD2非加性交互效应。在6组基因亚组中(不同亚组反应了假定的多巴胺水平),右侧背侧前扣带回区与右楔前叶之间静息态功能连接呈“U”型分布。根据COMT和DRD2分别排列基因亚组,利用二次方回归而拟合的调控曲线均是显著的。7.相同多重比较校正阈值下,COMT及DRD2基因对感兴趣区的静息态功能连接分析均无显著的单基因主效应。8.我们检验了右侧背侧前扣带回的灰质体积值与右侧背侧前扣带回-右侧楔前叶功能连接值之间的Pearson相关,发现存在显著的负相关。9.利用多元回归模型,在全脑灰质体积中,虽然我们并未发现显著的基因间加性交互作用,但是我们仍然在右额下回的灰质体积中发现加性交互作用的趋势(未通过相同阈值下的多重比较校正)。事后分析表明右额下回的灰质体积随多巴胺水平增加而下降。10.将存在COMT×DRD2加性交互效应趋势的脑区(右额下回)作为种子区进行全脑静息态功能连接分析。单样本t检验(FWE,P0.05)发现右额下回与双侧额颞叶大部分脑区存在着正向功能连接,然后,对于静息态功能连接进行基于体素的单因素方差分析,以确定存在显著组间差异的脑区。我们发现右额下回与右颞上回的功能连接值存在显著的COMT×DRD2加性交互作用。事后分析表明右额下回与右颞上回间功能连接值随多巴胺水平增加而增加。11.相似地,我们检验了右额下回的灰质体积与右额下回-右颞上回功能连接之间的Pearson相关,发现存在显著的负相关。结论:1.COMT和DRD2基因多态性对健康青年人认知行为、情感以及人格方面无显著作用。2.COMT和DRD2基因多态性对脑结构呈倒U型调控,符合多巴胺浓度对神经元的生长及发育作用所表现的倒U型曲线。3.COMT和DRD2基因多态性对脑功能呈U型调控,由于基因的多态性,脑结构有损害的健康青年人通过功能代偿机制能够维持正常的行为表现。4.COMT和DRD2基因多态性对脑结构及功能的调控并不是相对独立的,是呈负向相关的。
【关键词】：COMT DRD2 多巴胺 功能磁共振成像 体素形态学分析 静息态功能连接
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R445.2;R338
【目录】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-14
• 缩略语/符号说明14-16
• 前言16-20
• 研究现状及成果16-18
• 研究目的及方法18-20
• 1.1 材料和方法20-33
• 1.1.1 研究对象20
• 1.1.2 行为学量表评定方法20-21
• 1.1.3 基因型分析21-26
• 1.1.4 数据采集26-27
• 1.1.5 数据处理27-31
• 1.1.6 统计分析31-33
• 1.2 结果33-45
• 1.2.1 人口统计学及基因学数据33-34
• 1.2.2 灰质体积分析中基因-基因非加性的交互效应34-38
• 1.2.3 静息态功能连接分析中基因-基因非加性的交互效应38-39
• 1.2.4 右侧背侧前扣带回的灰质体积值与功能连接值间的Pearson相关39-40
• 1.2.5 灰质体积分析中基因-基因加性的交互效应40
• 1.2.6 静息态功能连接分析中基因-基因加性的交互效应40-43
• 1.2.7 右额下回区的灰质体积值与功能连接值间的Pearson相关43-45
• 1.3 讨论45-48
• 1.3.1 COMT和DRD2基因多态性对脑灰质体积的调控45
• 1.3.2 COMT和DRD2基因多态性对静息态功能连接的调控45-46
• 1.3.3 COMT和DRD2基因多态性对脑结构及功能调控的内在联系46-47
• 1.3.4 研究中的不足和进一步研究方向47-48
• 1.4 小结48-49
• 结论49-50
• 参考文献50-57
• 发表论文和参加科研情况说明57-59
• 综述 多巴胺系统相关基因的成像遗传学研究进展59-88
• 综述参考文献74-88
• 致谢88-92
• 个人简历92

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