终末期肾病血液透析患者血清胆汁酸谱的靶向代谢组学研究

发布时间：2020-10-16 21:23

　　 背景:胆汁酸是肠道微生物的重要代谢产物之一,研究发现胆汁酸作为内源性信号分子与体内胆汁酸受体结合发挥对脂质代谢,电解质转运,血糖调节,免疫调节等作用。而慢性肾脏病往往存在严重的蛋白质、脂肪、糖类、维生素、水、电解质及酸碱代谢紊乱。是否胆汁酸代谢参与慢性肾脏病上诉代谢紊乱的发生目前并不清楚,基于此,我们对终末期肾病患者进行胆汁酸谱定量分析。方法:采用超高效液相色谱-串联质谱(Ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)法对77名终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)患者及30名健康对照(Healthy controls,HCs)进行血清胆汁酸的靶向定量检测,结合单变量统计分析与多变量统计学分析方法对终末期肾疾病与健康志愿者进行胆汁酸谱的差异分析。采用受试者工作特征(Receiver operating characteristic curve,ROC)曲线评价差异代谢物生物标志物的诊断效能。采用One-Way ANOVA及事后多重检验对30名ESRD存活组、17名ESRD死亡组以及健康对照组进行胆汁酸谱差异的亚组分析。结果:1、采用UPLC-MS/MS对血清中31种胆汁酸成分进行靶向定量检测,共检出26种血清胆汁酸成分;2、采用单变量统计分析Mann-Whitney U检验对终末期肾病患者与健康对照组血清胆汁酸谱进行差异分析,发现两组的胆汁酸谱具有明显差异。ESRD组非结合胆汁酸:胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA)、猪去氧胆酸(HDCA)、熊去氧胆酸(UDCA)、α+ω鼠胆酸(α+ωMCA)、γ鼠胆酸(γMCA)、7酮石胆酸(7KLCA)、12酮石胆酸(12KLCA)、6,7-二酮石胆酸(6,7-diketo LCA)的比例明显降低(p0.05),而结合胆汁酸:甘氨胆酸(GCA)、甘氨鹅去氧胆酸(GCDCA)、牛磺胆酸(TCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)、牛磺猪胆酸(THCA)、牛磺α鼠胆酸(TαMCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)的比例明显升高,差异有统计学意义(p0.05);3、OPLS-DA模型及ROC曲线筛选出GCDCA、TCDCA、GCA、CDCA、DCA、CA六种胆汁酸为区分ESRD及HC的典型差异代谢物;4、亚组分析提示TCA、TCDCA、THCA、TαMCA在对照组、ESRD存活组及ESRD死亡组呈依次升高趋势,差异有统计学意义(p0.1)。结论:终末期肾脏病血清胆汁酸谱较正常人有显著变化,可能与终末期肾脏病病人肠道微生物改变相关,终末期肾脏病胆汁酸代谢紊乱与脂代谢异常及不良预后有关。
【学位单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R692.5;O657.63
【部分图文】：

图 1. 血清胆汁酸的代谢组学分析.Figure 1. Metabonomic analysis of serum samples. PCA 3D score plots (B） OPLS-DA 3D score plots showing a clear disESRD (blue sphere) and HC subjects (red sphere) in the data set. (C) Permating the OPLS-DA model's robustness R2=0.117 andQ2=-0.195.胆汁酸的 ROC 曲线分析 曲线分析广泛用于评价生物标志物的诊断效能，通过 AUC、敏约登指数（youden index, YI）等指标综合评估诊断效能。其中 AUC 大于 0.7 时，说明该生物标志物具有一定的诊断价值， 1，表示其诊断效果也就越好。PLS-DA 模型筛选出的六个典型差异胆汁酸及总胆汁酸分别做作 为 生 物 标 志 物 的 的 诊 断 效 能 ， 结 果 如 图 2 所 示 ，

图 2.生物标志物的 ROC 曲线分析Figure 2. ROC curves for microbial biomarkers表 6. 生物标志物的 VIP 值及 ROC 曲线分析Table 6 Potential biomarkers discovered by VIP value and ROC analysismarkers VIP P-value AUCSensitivity(%)Specificity(%)YouindeDCA 2.48 <0.001 0.751 62.3 76.7 0.31CA 2.20 <0.001 0.815 75.3 73.3 0.48A 2.06 <0.001 0.721 81.8 70.0 0.41DCA 1.41 <0.001 0.802 72.7 80.0 0.52A 1.38 <0.001 0.774 83.3 64.9 0.39 1.10 0.003 0.683 64.9 66.7 0.31A - - 0.701 59.7 73.3 0.33+CDCA+DCA+TCDCADCA+GCA- - 0.890 94.8 73.3 0.68riable important in projection (VIP) was obtained from OPLS-DA with a threshold of 1.0; p-vs alculated from Mann-Whitney U test; Area under curve (AUC) was obtained from ROC curv

重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5 胆汁酸亚组分析为进一步分析胆汁酸在终末期肾脏病患者不同预后情况下的差异，回顾分析2013年采集标本的47名患者生存情况，发现其中17名患者三年内死亡，将这17名死亡病例及30名存活病历与正常对照作亚组分析（图3），发现TCA、TCDCA、THCA、TαMCA、TaurineBAs、TBA相对比例在对照组、存活组、死亡组呈依次递增趋势，且差异有统计学意义（P<0.1），表明上述胆汁酸成分升高与不良预后有关。
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本文编号：2843792