外周血Nesfatin-1蛋白和Nucb2 mRNA的表达在抑郁症诊断中的临床应用价值

发布时间：2020-11-09 08:46

　　 研究背景抑郁症是最常见的精神疾病之一,主要临床表现为显著而持久的情绪低落、思维迟缓、活动减少、认知功能损害和各种躯体症状等。WHO在2017年对抑郁症做过一项调查显示,全球抑郁症患者约3.22亿,中国患者超过9000万,全球抑郁症患病率达4.3%,发达国家约为6%,中国约为4.2%,抑郁症患者呈逐年增多、发病低龄化的趋势。抑郁症给个人和社会造成极大的负担,是导致人类残障的主要疾病之一。抑郁症患者比正常人平均早逝5-10年,且重度抑郁症已经成为自杀的高危因素。因此,抑郁症的早期诊断、及时评估病情从而尽早进行干预治疗至关重要。目前,尽管抑郁症患者呈逐年增多趋势,但高达30%的患者未被明确诊断,更不可能及时治疗,主要原因在于抑郁症的诊断主要依赖于主观评价即各种量表评分,缺少实验诊断等客观数据,因此探索抑郁症诊断和病情评估的生物标志物具有重要意义。Nesfatin-1蛋白是一种具有抑制摄食作用的多肽,来源于核组蛋白-2(NUCB2)、广泛分布于中枢系统和周围组织。其具有多种重要的生理调节功能,如摄食调节、葡萄糖稳态和能量代谢调节等;此外在情绪调节如抑郁、焦虑等方面Nesfatin-1蛋白也发挥重要作用。新近研究表明,Nesfatin-1蛋白可通过异常激活垂体-下丘脑-肾上腺皮质(HPA)轴来诱导抑郁行为的产生;抑郁症患者的血浆Nesfatin-1蛋白水平显著升高,提示Nesfatin-1蛋白介导的HPA轴功能紊乱在抑郁症的发病中发挥重要作用。据此我们推测:血浆Nesfatin-1蛋白水平可能与抑郁症的发病及严重程度相关,有望成为抑郁症诊断、病情评估等的新指标。Nucb2 mRNA编码NUCB2蛋白,激素前体转化酶对其N’末端剪切后生成Nesfatin-1蛋白。Nucb2 mRNA在中枢和外周组织广泛表达。应激状态下,大鼠下丘脑Nucb2 mRNA和血浆Nesfatin-1蛋白水平均显著升高,提示下丘脑Nucb2mRNA可透过血脑屏障进入外周血。目前少见有关人类Nucb2 mRNA的研究报道。但大量研究证实,外周血中存在多种与抑郁症密切相关的mRNA。如外周血TNFAIP3 mRNA水平与抑郁症严重程度密切相关;TLR4 mRNA水平与焦虑、体重减轻等症状相关;SLC6A4 mRNA水平可作为预测重度抑郁症患者存在自杀企图的临床标志物;5-HTT mRNA水平可作为预测抗抑郁疗效的潜在标志物等。但人类外周血是否存在Nucb2 mRNA的表达?Nucb2 mRNA表达水平在抑郁症诊断和病情评估中的临床应用如何?上述问题目前知之甚少。本课题拟通过测定外周血Nucb2 mRNA的表达水平来探讨其在抑郁症诊断、病情评估及疗效预测中的临床价值。目的探讨外周血Nesfatin-1蛋白、Nucb2 mRNA作为抑郁症诊断标志物的临床价值,为抑郁症患者的诊断、病情评估和疗效预测等提供新的生物标志物。方法选择103例抑郁症患者和32例健康对照者作为研究对象。测量体重、身高,计算出BMI指数;评估HAMD-17抑郁量表分数并根据分数将抑郁症患者分为轻、中、重度三个组别;采用竞争抑制酶联免疫分析法检测Nesfatin-1蛋白,采用荧光定量RT-qPCR方法检测Nucb2 mRNA(Nucb2 mRNA表达量采用2~(-△△CT)法对实验数据进行计算得到),化学发光法检测血清TSH、FT3和FT4水平,酶促反应法检测血清FBG、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平。统计分析Nesfatin-1蛋白和Nucb2 mRNA表达水平在不同患者组之间的差异以及与上述指标间的相关性。结果1、与正常对照组(8.11±3.31ng/mL)比较,抑郁症患者血浆Nesfatin-1蛋白水平(17.52±9.79ng/mL)显著升高,且与HAMD-17分数呈显著正相关(r=0.651)。HAMD-17分数(β=0.715)是影响Nesfatin-1蛋白的独立因子之一。2、依据HAMD-17分数将抑郁症组分为轻度、中度、重度三组,Nesfatin-1蛋白水平分别为:11.17±3.58ng/mL、16.33±8.78ng/mL、27.65±8.26ng/mL,各组间差异均有显著性(P0.01),随着抑郁症病情的加重,Nesfatin-1蛋白平均水平呈逐步升高的趋势。多元logistic回归分析显示,Nesfatin-1蛋白(OR=1.269,P=0.001)是影响抑郁严重程度的独立相关因素。3、ROC曲线分析显示,Nesfatin-1蛋白诊断抑郁症的最佳界点为8.905ng/mL,诊断灵敏度和特异性分别为84.5%和75.0%,ROC曲线下面积(AUC)为0.837(95%置信区间为0.760-0.914);Nesfatin-1蛋白诊断严重抑郁症的最佳界点为20.25ng/mL,诊断敏感度和特异性分别为82.4%和91.3%,AUC为0.903(95%置信区间为0.835-0.971)。4、正常对照组和重度抑郁组外周血中均可检测到Nucb2 mRNA的表达;与正常对照组(1.25±1.05(2~(-△△CT)))比较,重度抑郁组外周血Nucb2 mRNA表达水平(2.81±1.44(2~(-△△CT)))显著升高。5、重度抑郁症患者外周血Nucb2 mRNA表达与Nesfatin-1蛋白水平(r=0.726)、病程(r=0.545)、HAMD-17分数(r=0.461)呈显著正相关,与年龄呈负相关(r=-0.347)。6、ROC曲线分析显示,外周血Nucb2 mRNA诊断重度抑郁症的最佳界点为1.465(2~(-△△CT)),诊断灵敏度和特异性分别为94.1%和71.9%,ROC曲线下面积为0.803(95%置信区间0.693-0.913)。结论1、抑郁症患者血浆Nesfatin-1蛋白水平与抑郁严重程度密切相关,随着抑郁程度的加重,血浆Nesfatin-1蛋白水平呈逐步上升趋势。血浆Nesfatin-1蛋白水平是影响抑郁严重程度的独立相关因素之一,可作为临床预测严重抑郁症的标志物。2、人类外周血中存在Nucb2 mRNA。重度抑郁患者外周血Nucb2 mRNA表达水平显著升高,且与Nesfatin-1蛋白水平、HAMD-17分数呈显著正相关。外周血Nucb2 mRNA的表达水平在重度抑郁症的诊断方面灵敏度和特异性均较高,提示外周血Nucb2 mRNA表达水平可能成为临床诊断重度抑郁症的标志物。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R749.4;R446.1
【部分图文】：

FBG (mmol/L) 6.10 ± 1.25 4.86 ± 0.49 TG (mmol/L) 1.78 ± 1.22 1.21 ± 0.54 TC (mmol/L) 4.61 ± 1.14 4.57 ± 0.92 HDL-C (mmol/L) 1.23 ± 0.51 1.64 ± 0.47 LDL-C (mmol/L) 2.51 ± 0.83 2.39 ± 0.79 TSH (mIU/L) 2.81 ± 0.79 2.40 ± 0.61 FT3 (pmol/L) 4.55 ± 0.56 4.49 ± 0.58 FT4 (pmol/L) 12.22 ± 1.54 12.56 ± 1.68 * Calculated by Chi-squared test,aP<0.053.2 抑郁症组和正常对照组血浆 Nesfatin-1 蛋白水平、HAMD-17 分数比图 3 显示，抑郁症组血浆 Nesfatin-1 蛋白平均水平为 17.52 ± 9.79著高于正常对照组（8.11 ± 3.31 ng/mL，P<0.001）。抑郁症组 HAMD-17± 8.4）也显著高于正常对照组（4.2 ± 0.9，P<0.001，见表 1）。

图 4 血浆 Nesfatin-1 蛋白水平与 HAMD-17 分数的相关性分析Fig.4 Correlation between plasma nesfatin-1 protein levels and HAMD-17 scores (LRegression)3.4 抑郁症组 Nesfatin-1 蛋白与其他指标多元线性回归分析在以 Nesfatin-1 蛋白为因变量，其他指标为自变量时，多元线性回归分析显年龄(β= 0.120，P<0.05)、病程(β=0.507，P<0.001)、HAMD-17 分数(β=0.7P<0.001)、TSH(β=2.173，P<0.05)是影响血浆 Nesfatin-1 蛋白水平的独立因子表 3）。

FBG 0.886 ( 1.842 to 0.070) 0.48TG 0.583 ( 0.309 to1.476) 0.44TC 0.965 ( 0.262 to 2.192) 0.61HDL-C 1.957 ( 0.454 to 4.368) 1.21LDL-C 1.336 ( 3.097 to 0.425) 0.88TSH 2.173 (0.718 to3.629) 0.73FT3 0.718 ( 2.677 to 1.242) 0.98FT4 0.360 ( 1.095 to 0.374) 0.37aP<0.053.5 血浆 Nesfatin-1 蛋白诊断抑郁症的 ROC 曲线分析ROC 曲线分析显示，曲线下面积(AUC)为 0.83（795%置信血浆 Nesfatin-1 蛋白诊断抑郁症的最佳界点为 8.905ng/mL，诊别为 84.5%和 75.0%（见图 5）。
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本文编号：2876175