多肽—叶绿素类分子在细菌感染中的检测及治疗

发布时间：2020-11-18 07:12

　　 耐药性细菌感染性疾病的治疗是人类尚未攻克的一大难题。抗生素的滥用,耐药性菌株逐年增多,耐药性细菌感染性疾病诊疗成为亟待解决的问题。随着“后抗生素”时代的来临,迫切需要发展新型的检测及治疗手段,对残留细菌进行有效检测和治疗,以防止后期感染的复发。金黄色葡萄球菌是一种免疫细胞内宿主型细菌。抗生素治疗感染病患的过程中,金黄色葡萄球菌可以通过进入巨噬细胞等免疫细胞实现逃逸,从而躲避抗生素的杀伤。在外界抗生素浓度降低或者经巨噬细胞递送到身体其他部位后,金黄色葡萄球菌会卷土重来,致使感染的反复发作。本文基于生物相容性良好的多肽-叶绿素类分子,对经巨噬细胞庇护逃逸的金黄色葡萄球菌实现有效杀伤。同时,本文通过设计多肽序列,使多肽-叶绿素类分子能够在被感染的巨噬细胞内部被特定的酶剪切并组装为能够产生光声信号的超分子聚集体,进而达到对胞内宿主型细菌以及治疗感染时残留细菌进行检测的目的。首先,通过固相合成法与Click反应联用合成两种生物相容性良好的多肽-叶绿素分子:多肽-叶绿素光敏剂和多肽-叶绿素光声探针。然后,我们对螯合金属离子的多肽-叶绿素光敏剂的活性氧产生能力进行了评估。结果显示在溶液中螯合铜离子的多肽-叶绿素光敏剂可有效杀灭金黄色葡萄球菌。在细胞水平和动物水平的评估结果同样显示螯合铜离子的多肽-叶绿素光敏剂具有优异的杀菌效果。另外,我们从溶液、细胞和活体三个层面对多肽-叶绿素光声探针在免疫细胞胞内宿主型细菌的检测性能进行了评估。叶绿素衍生物在二甲基亚砜溶液中单分散而在水溶液中可以通过π-π堆积作用进行组装。光声测试发现组装聚集体和二聚体间信号比良好。通过建立细胞感染模型,验证了多肽-叶绿素光声探针在巨噬细胞内经酶切后可以进行组装的特性,而且组装体具有良好的光声信号。进一步,我们在小鼠腿部建立了胞内宿主型细菌感染模型,并验证了多肽-叶绿素光声探针的成像效果。实验结果显示被感染的巨噬细胞具有更强的光声信号值,表明该多肽-叶绿素光声探针对免疫细胞内宿主型细菌可进行有效检测。综上所述,我们开发的多肽-叶绿素类分子,一方面可通过光动治疗技术对免疫细胞胞内宿主型细菌进行有效清除,另一方面可通过光声成像技术对胞内宿主型细菌进行微创型检测。这项工作可以为开发胞内宿主型细菌的抗菌剂和检测剂提供了新思路。
【学位单位】：北京工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R446.5
【部分图文】：

图 1-1 a）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的全球分布；b）耐 β-内酰胺类药物大肠杆菌的全球分布Figure 1-1 a) Global distribution of methicillin-resistant S. aureus. b) The global distribution of E.coli, a drug resistant to beta-lactamide病患感染的反复发作机理分为多种，其中较为公认的是某些菌株可以在免疫细胞内部藏匿而逃避抗生素的杀伤，致使病患持续性感染。如结核杆菌、金黄色葡萄球菌等，均可藏匿于巨噬细胞或中性粒细胞等免疫细胞内部。肺结核——一种广泛而致命的呼吸系统传染病，是公共卫生领域的主要挑战之一[2]。在世界范围内，目前大约有 20 亿人感染了分支杆菌，其中结核病患者占全球人口的 30%[3]。这是继艾滋病后第二大致命的传染病[4]。世界卫生组织的一份报告中披露了每年有 920 万人会发展为肺结核，而肺结核导致的每年的死亡人数竟然高达 170 万[5]。据报告，结核病在发展中国家更为流行，也具有更高的死亡率[6]。而在发达国家，因结核病感染致死的人数也逐年上升[7, 8]。尽管抗生

[23]。基于此，相关研究人员设计并合成了新型的氧化锌纳米花（如图1-2所示），进而研究了不同氧化锌纳米花杀菌效果的影响因素[24]。但研究人员所研究的氧化锌纳米花难以应用于活体中的微生物感染，因此还需要继续发明新型的抗菌剂。

当然，这仅仅是开始，光动治疗技术更多潜在的应用还未付诸实践[36]去的70年里，人类同微生物的抗争停滞不前[37, 38]。而此时，光动治疗技新型的微创技术，以成为研究人员关注的热点。光动治疗技术的施用需要大要素：光敏剂和可见光。无论是光敏剂还是可见光，在其单独存在时并效应。然而，一旦光敏剂存在目标位置接受激光的照射，就会高效产生活而对目标位置进行选择性的作用。耐多种抗生素的细菌、酵母菌、微真毒等病原微生物均易受到光敏剂的杀伤。因此，光动治疗技术是一条生态抗菌新途径[39]。William组在多聚二甲氧基硅烷表面修饰氟硼二吡咯光敏通过氟硼二吡咯高效产生活性氧的特性将黏附在其表面的细菌进行杀伤[40之外，光敏剂经外接光源照射下，不同的光敏剂纳米材料产生不同的抗菌如光动力治疗（图 1-3）[41]，光热分解和光致酸化等[42-47]。因此，面对目色葡萄球菌等胞吞性细菌所导致的病患感染反复的这一现状，光敏剂以其活性氧等物质的产生能力等优势，成为研究人员研究的热门话题。光动治是抵抗病原微生物入侵的潜在解决方案。
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本文编号：2888460