ABCA7和CLU基因多态性对健康中年人脑默认网络影响的研究

发布时间：2020-11-20 22:37

　　 背景和目的:阿尔茨海默病(AD)是一种具有多基因表型及复杂遗传特征的神经退行性疾病。聚集素(Clusterin,CLU)是脑内仅次于载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)的第二大脂蛋白,与APOE具有相似的生物学功能。ATP结合盒转运A7(ATP-binding cassette A7,ABCA7)是 ABC 转运蛋白超家族的成员,ABCA7 与CLU等风险基因是AD的十大风险基因之一。脑的默认网络(default mode network,DMN)是AD发生、发展过程中最易受损的脑区。本研究旨在研究ABCA7和CLU中年携带者危险因素积分对DMN功能连接模式的影响。材料和方法:对147例健康中年志愿者进行静息态MR扫描和神经心理学评估,采集其外周静脉血用于CLU和ABCA7的基因型检测。采用单核苷酸多态性检测技术对CLU基因的4个位点以及ABCA7基因的2个位点进行基因分型。依据危险程度将等位基因型进行积分,其中高危型纯合子记为2分,杂合子记为1分,不携带高危等位基因纯合子记为0分。以中位数为界限,进一步分别将CLU和ABCA7危险性积分进行分组,将CLU(0,1,2分)作为低危组,CLU(3,4,5,6)作为高危组;同样,将ABCA7(0,1分)作为低危组,ABCA7(2,3,4,5,6)作为高危组。基于后扣带回(posterior cingulate cortex,PCC)的全脑功能连接构建DMN功能网络连接,并采用独立两样本t检验方法比较各基因高、低危险基因积分组的DMN功能连接组间差异,提取显著组间显著差异脑区Z值与神经心理学量表做双变量相关分析。结果:147例被试CLU位点总危险积分和ABCA7位点总危险积分与年龄、神经心理学量表评估均无显著性差异(P0.05)。CLUrs11136000、rs2279590、rs9331888、rs9331949位点危险因素总积分的危险程度的DMN组间差异比较显示:高危和低危组DMN主要差异脑区位于左侧额中回(GRF校正,P0.05)。ABCA7rs3764650、rs4147929位点危险因素总积分的危险程度的DMN组间差异比较显示:高危和低危组DMN主要差异位于右侧楔前叶,经过GRF校正后,二者无显著差异。结论:DMN网络中内侧前额叶脑区在CLU高危组和低危组间具有显著差异,提示CLU危险积分程度对于中年健康人群脑功能活动具有调控作用。背景和目的:ApolipoproteinE(APOE)等位基因ε4是已公认的阿尔兹海默病(AD)的风险基因,APOEε4携带者脑功能连接模式改变早于其脑结构及血流量改变。CLU与ABCA7在AD的病理生理机制中均参与脂质代谢,免疫应答,清除Aβ聚集。本研究基于CLU rs9331888和ABCA7 rs3764650位点的共性,探讨CLU rs9331888和ABCA7 rs3764650位点基因多态性对健康中年人DMN功能连接的影响。材料和方法:对147例健康中年志愿者进行静息态MR扫描和神经心理学评估,采集外周静脉血用于APOEε4、CLU和ABCA7的基因型检测。CLUrs9331888基因型分别为:CC、GC、GG,根据AD风险基因将其分为-G基因型携带组(GG+GC)和CC型携带组,其中G基因型携带组作为危险组。同样,ABCA7 rs3764650基因型分别为:GG、GT、TT,进一步将其分为-G基因型携带组(GG+GT)和TT型携带组,G基因型携带组是危险组。根据两种基因多态性不同组合方式,将其分为高危组、中危组、低危组三个组。进一步将中危险组分为CLU危险基因携带者为主型和ABCA7危险基因携带者为主型。基于PCC为种子点构建DMN功能网络,采用ANOVA分析方法比较低中高危组间功能连接差异;为了排除APOEε4对于CLU和ABCA7二者基因效应的影响,排除了所有APOEε4携带者的被试后再次分析高、中及低危险组DIVMN功能活动差异,并提取分析中具有显著差异脑区的z值与神经心理学量表做双变量相关分析。结果:147例被试最后被纳入数据分析。低风险组、中风险组、高风险组三组间(包含APOEε4、排除APOEε4);低风险组、中风险组-CLU为主、中风险组-ABCA7为主、高风险组四组间(包含APOEε4、排除APOEε4)的年龄、神经心理学量表评估的差异均无统计学意义(P0.05)。对于ABCA7和CLU基因交互作用对DMN功能连接改变:低风险组、中风险组、高风险组三组被试的DMN差异脑区主要分布在双侧内侧前额叶、额上回,中危组分别与低危组和高危组相比,内侧前额叶、额上回的功能连接显著降低(GRF校正,P0.05)。低风险组、中风险组-CLU为主、中风险组-ABCA7为主、高风险组的方差分析结果显示DIVMN主要差异脑区同样位于双侧内侧前额叶,而只有低危组与中危组(CLU为主)相比,双侧内侧前额叶的功能连接有显著增高(GRF校正,P0.05)。排除APOEε4携带者的三组被试DMN主要分布差异位于双侧内侧前额叶、额上回,只有与中危组相比,低危组被试双侧内侧前额叶、额上回功能连接显著增高(GRF校正,P0.05);而四组间差异主要位于双侧内侧前额叶和楔叶,而且低危组与中危组(CLU为主)相比,双侧内侧前额叶功能连接增加,中危组(ABCA7为主)与高危组相比,楔叶功能连接增加(GRF校正,P0.05)。此外,以上方差分析中显著差异脑区z值与蒙特利尔认知评估量表评分有显著相关性(P0.05)。结论:APOEε4可能参与调控CLU和ABCA7基因多态性DMN功能连接模式,而内侧前额叶功能活动不受APOEε4影响,提示内侧前额叶可能是AD病理机制中不同基因调控下脂质代谢异常的共同靶向脑区。此外,CLU突变基因型携带者的脑功能连接功能可能受到ABCA7突变位点影响,提示二者间存在一定相互作用。
【学位单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R749.16;R445.2
【文章目录】：
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英文摘要
英文缩略词表
第一部分: ABCA7和CLU中年携带者危险因素积分对默认网络功能连接改变模式的研究
    引言
    材料和方法
    结果
    讨论
    参考文献
第二部分: ABCA7和CLU基因多态性对健康中年人默认网络功能连接的影响
    引言
    材料和方法
    结果
    讨论
    参考文献
工作总结及展望
综述
    参考文献
附表
攻读硕士学位期间学术成绩
致谢

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本文编号：2892099