PRMT5S在电离辐射诱导细胞死亡中的作用及调控机制

发布时间：2020-12-23 15:20

　　放疗是恶性肿瘤的一种常规治疗手段,可以引起乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌等多种肿瘤细胞发生不同程度的自噬与凋亡,进而对肿瘤的治疗效果产生显著的影响。凋亡作为一种I型程序性细胞死亡方式,能够清除那些不利于机体的、存在潜在危险的细胞,是一个维持机体内环境稳态的主动变化过程。自噬的结局不同于凋亡,既能引起适应性反应而存活,也能产生自噬性细胞死亡,取决于不同的细胞类型、刺激发生的强度和环境因素等多个方面。自噬与凋亡的关系,两者或各自独立、或存在交互作用与分子转换,了解细胞死亡的机制对于临床上肿瘤的放射治疗具有重要价值。蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）在蛋白质的精氨酸甲基化中具有重要作用,参与调节细胞内多种信号分子通路的传导以及参与维持多种肿瘤相关蛋白的调控,影响细胞的增殖、分化与凋亡等多种生命进程。已有多项研究表明,PRMT5可在多种肿瘤中高表达,并与肿瘤的形成和发展以及预后密切相关。PRMT5有多个不同的选择性剪切子,PRMT5S即为其中之一。前期研究发现,电离辐射能诱导细胞表达PRMT5S,并且它可以发挥辐射增敏作用。本研究着重讨论PRMT5S在电离辐射诱导细胞死亡中的作用及其相关... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

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PRMTs的种类及甲基化方式

第 1 章 文献综述单甲基化，而且还能够引起精氨酸发生对称性双甲基化，从而抑制某些基因的表达。在酵母双杂交的实验研究中发现PRMT5 是一种能够与 JAK2 互相结合的Janus 激酶结合蛋白，因此也被称为JBP1 。经序列分析结果显示，PRMT5 蛋白共包含 637 个氨基酸残基，并与 2 个酵母蛋白(分别为SKB1 和HSL7p)同源[41]。PRMT5 位于人类染色体 14q11.2 上，上游基因为C14orf94 和jub，下游基因为RBM23。由PRMT5 的功能结构域（见图 1.2)[38]可知，其C 末端是 SAM 结合结构域，若使其结构域上的 GXGRGP 保守序列发生基因突变，即能够使PRMT5 的催化活性明显降低。PRMT5 的N末端是 TIM 结构域，一方面能够使PRMT5 与MEP50（甲基转移酶复合体蛋白 50）发生特异性结合[42,43]；另一方面使其能够与PRMT5的另一个催化结构域发生相互作用，从而促进PRMT5 四聚体的形成。

图 1.3 PRMT5 调控的相关信号分子及通路[40]1.2.2 PRMT5 在肿瘤中的作用多项研究已证实，PRMT5 的异常表达及其亚细胞定位与多种肿瘤的发生发展均有密切的关系。PRMT5 发挥调控作用主要有以下几种方式：①在细胞核内与肿瘤抑制因子可形成转录复合物，以抑制基因的表达；②与染色质重塑复合物（SWI/SNF、 NuRD）发生相互作用可调节染色质的构象，进而抑制基因的表达；③与DNA 甲基化发生相互作用，被 MBD2 募集可发挥协同抑制作用；④在细胞浆内可形成甲基化小体（包含有Sm、PICIn和MEP50），发挥剪切调控作用；⑤除通过转录与剪切等调控方式外，还能通过甲基化 hnRNPA1 启动 IRES 依赖性蛋白的翻译。PRMT5 可通过组蛋白的甲基化修饰对肿瘤抑制因子与细胞周期调控因子发挥转录抑制作用，常常会导致 ST7、Rb及NM23 等抑癌基因的沉默，从而促进肿瘤细胞的增殖与恶性转化[52,53]。PRMT5 能与多种特异性蛋白质（如


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