激活自噬抑制细胞焦亡治疗脓毒症的实验研究

发布时间：2021-03-22 08:33

　　脓毒症是宿主对感染的反应失调所致危及生命的器官功能损害。研究证实脓毒症期间炎性小体过度活化致使大量单核巨噬细胞发生焦亡反应,加剧组织炎症损伤。本研究拟通过淋巴液引流及诱导细胞自噬抑制入肺细菌所致的细胞焦亡,减轻组织炎性损伤,降低脓毒症死亡率。研究已证实脓毒症早期肺部便存在肠道微生物易位,继而激活炎性小体导致细胞焦亡。但是目前尚不清楚肠道微生物迁移入肺的途径,本研究通过高通量测序技术初步探究淋巴循环在肠道微生物入肺中的作用。结果显示:淋巴液中肠道微生物的数量及种类随时间变化逐渐增加,到8h达到顶峰。表明淋巴循环在肠道微生物迁移入肺中发挥重要作用;为了确定肠道微生物异位入肺对肺巨噬细胞炎性焦亡反应的影响以及探索通过激活自噬抑制细胞焦亡反应控制脓毒症急性肺损伤的可行性,本研究在体外诱导巨噬细胞自噬,肠道微生物刺激后,通过检测炎性小体的活化及炎症因子的释放以及细胞死亡率,评价自噬对细胞焦亡的影响。此外建立小鼠的脓毒症模型,诱导自噬后观察各组小鼠的死亡率以及组织炎性小体活化、病理损伤情况。结果显示激活自噬能降低巨噬细胞炎性小体活化及炎性焦亡,并减少TNF-α的释放;降低脓毒症小鼠组织炎性小体活化... 

【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

脓毒症中宿主反应[29]

13图 1- 2 细胞焦亡的发生过程[121]Fig. 1-2 The process of pyroptosis[121]1.3.3 脓毒症与细胞焦亡细胞焦亡在感染性疾病的发生发展中具有重要作用。通常，宿主细胞通过caspase-1 依赖程序释放炎症因子控制感染[73,122]。例如，沙门菌感染猪肠系膜淋巴结时，可通过释放 IL-1β、IL-18 等炎性因子激活宿主免疫反应，抵抗病原菌的感染[123]；巨噬细胞受到嗜肺军团菌感染时，可通过鞭毛蛋白激活 caspase-1 诱导细胞焦亡，使军团菌的生长受到抑制[124]。但是感染严重时 caspase-1 过度激活可导

图 1- 3 自噬小体的形成过程（来源于网络）Fig. 1-3 The formation process of autophagy1.4.2 脓毒症与自噬目前对自噬与脓毒症的关系研究越来越多，多项证据[138-143]提示自噬在脓毒症中起到保护作用，但是仍然存在相互矛盾的发现报道[145,146]。脓毒症的特点是促炎细胞因子开始大量产生，并导致免疫抑制[147,148]。通常，自噬是在脓毒性损伤时诱导的，而在脓毒症的晚期活性下降[149]。脓毒症诱导的自噬是通过将微生物结构中的病原体相关分子模式与模式识别受体如 Toll 样受体结合而启动的，这反过来又激活了不同的细胞内事件，并通过促进 LC3-I 向 LC3-II的转化而导致自噬活性增加[150,151]。革兰氏阴性病原体的脂多糖与 TLR4（Toll 样受体 4）结合激活通过 MAPK/p38（丝裂原活化蛋白激酶）信号传导轴自体吞噬，而脂磷壁酸与 TLR2 的结合通过 MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1 途径诱导自噬[152]。

【参考文献】：
期刊论文
[1]HIV感染与细胞焦亡[J]. 陈敏,郑永唐.  免疫学杂志. 2018(01)
[2]炎性小体激活与细胞焦亡的研究进展[J]. 杨斯迪,邓奇峰,黄瑞,吴淑燕.  微生物与感染. 2017(03)
[3]自噬在炎症性疾病中的研究进展[J]. 刘烨,余娇,蔡艳星,梁显泉.  中华危重病急救医学. 2015 (06)
[4]自噬和线粒体辅酶Q对急性脓毒症大鼠胰腺外分泌功能的影响[J]. 陈胜利,黄锦达,曾其毅,贾玉娥,王金华.  中国危重病急救医学. 2015 (02)



本文编号：3093945