p38MAPK信号通路与肠缺血再灌注损伤(2)

　　2．3 p38MAPK与炎性细胞因子肠I／R损伤后，由于缺血致肠道黏膜屏障功能丧失，使肠内细菌、内毒素移位至全身。血液循环中的内毒素与脂多糖结合蛋白(LBP)结合，再与单核／巨噬细胞表面的受体CDI4分子结合形成复合物。复合物与TLR4受体富含亮氨酸重复序列(LRR)的胞外区结合，触发细胞内信号传递，激活单核／巨噬细胞系统，产生一系列细胞因子 。肠道是最早产生细胞因子的部位，活化的巨噬细胞是TNFc~的主要来源，大量的巨噬细胞存在于小肠黏膜固有层，因此，小肠有产生TNFc~的巨大潜力。TNF能激活中性粒细胞等炎性细胞，释放大量介质如氧自由基、蛋白酶等，介导小肠组织细胞损伤；它还可诱导IL一1、IL一6、IL一8等其他细胞因子的瀑布样释放。

　　细胞因子是一个“大家族”，由复杂的网络系统所调节。一旦一种细胞因子产生，就能促进它自身和其他细胞因子的生成，并形成级联和扩展。p38MAPK通过磷酸化被激活后，可进人细胞核，通过磷酸化而激活多种转录因子，对多种靶基因的表达进行调控，其中包括IL一6、IL一1、TNFa等促炎性细胞因子。所以，在调控细胞因子产生的机制中，p38MAPK起着类似“开关”的作用，如果抑制该信号通路，可能就会抑制促炎性细胞因子的产生，从而缓解炎症过程。Aqrawal等 研究发现刺激人外周血B细胞后，可致细胞内p38MAPK激活，抑制这一过程可减轻甚至完全阻断细胞内TNF等炎性细胞因子的产生，说明炎症反应中TNFa等炎性细胞因子的产生与p38MAPK激活密切相关。

　　实验证实p38MAPK活化后不仅可增强TNF一仅等炎性细胞因子的表达，而且不断增加的炎性细胞因子又通过正反馈，进一步促进p38MAPK的活化和表达，从而诱导各种凋亡调控因子的产生，导致组织细胞的凋亡和坏死，加重组织损伤。

　　2．4 p38MAPK与细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)，又称程序性细胞死亡，是一种由基因调控的细胞主动而有序死亡的过程，是近几年生物医学领域的研究热点之一。目前认为，细胞凋亡与临床上许多疾病的病理机制密切相关。它不仅在自身免疫疾病、肿瘤、衰老等病理现象中起着重要的作用，而且在器官移植领域的缺血／再灌注损伤中也起到十分重要的作用，细胞凋亡是脏器、组织在缺血／再灌注期间的一种普遍现象。肠I／R不仅造成肠道组织的坏死，还可通过多种途径引起肠道局部组织和远隔器官的细胞出现凋亡性改变。适度的细胞凋亡是维持机体细胞适量稳定的重要机制，而凋亡过度则会造成机体损伤。

　　大量研究表明，p38MAPK信号通路在多种应激刺激条件下激活，诱导细胞凋亡，阻断p38MAPK级联不仅能减轻炎症反应，还可减轻缺血再灌注损伤 。实验证实应用SB203580特异性抑制p38MAPK的活性，无论在体外还是体内都有很强的抗凋亡的作用，能阻断p38MAPK对下游基冈的调控，减少凋亡调控因子的产生。刘永芳等 研究发现，小肠I／R后造成p38MAPK通路的大量激活，诱导凋亡调控因子表达上调，从而使小肠组织细胞呈现凋亡的趋势；给予p38MAPK途径抑制剂后，能显著减轻小肠组织细胞的凋亡。目前认为，p38MAPK主要通过以下途径调控细胞凋亡：① 增强c—myc表达；② 磷酸化p53；③参与Fas／Fasl介导的凋亡；④激活c—jun和c—fos；⑤诱导Bax转位；⑥增强TNF表达而诱导凋亡。

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