儿童反复呼吸道感染细菌提取物的临床应用_洪建国

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儿童反复呼吸道感染细菌提取物的临床应用_洪建国

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过接受特异性免疫接种或非特异性免疫调节的方法达到对感染性疾病的防治作用。由溶解的细菌提取物制备的口服免疫调节剂已在临床使用多年，并不断开发出多种剂型［1］。细菌提取物作为免疫调节剂，主要作用是改善感染症状和预防呼吸道感染，但并不增加细菌的耐药性［2］。1临床常用细菌提取物制剂1.组分，1

细菌核糖体提取物即细菌的核糖体。主要取自常见呼吸道感染病原

（Ribomunyl）含有免疫原性细胞

菌，如肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、化脓链球菌和流感嗜血杆菌等，并与肺炎克雷伯菌细胞膜的蛋白多聚糖结合而成［3］。细菌核糖体提取物制剂中含有的蛋白多聚糖被认为是一种Toll样受体-2的诱导剂，有较强的非特异性免疫效应。体内外的研究均显示，细菌核糖体提取物可以通过树突状细胞增加白介素（IL）-12的产生而触发Th1细胞的反应［3］，从而提高呼吸道对抗病原体的能力。除了提高细胞免疫机制，核糖体提取物同样可以激发特异性体液免疫，提高外周血和黏膜相关淋巴组织（MALT）产生抗体的水平，其中主要为分泌型IgA。1.表的标准冻干细菌溶解物是目前最常用的细菌性免疫调2

多价细菌溶解物

以OM-85BV（泛福舒胶囊）为代

节剂之一，由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链

球菌和卡他莫拉菌等8种呼吸道常见细菌经碱性蛋白水解后提取的细菌溶解产物，应用冻干技术保持和稳定制剂的抗原活性［4］。作为一种经典的细菌性免疫调节剂，OM-85BV可以刺激机体的体液和细胞免疫。研究显示，OM-85杀伤细胞的活性，BV可以提高多形核白细胞表面粘附分子的表达，并使外周血单核细胞产生多种细胞因增强自然子。同时通过淋巴细胞和对合成免疫球蛋白的调节，提高机体的获得性免疫反应。一些体外研究显示，OM-85BV可显著上调氧化代谢、超氧阴离子自由基和一氧化氮的生产。在体内，OM-85BV通过增强巨噬细胞的吞噬作用和抗原递呈活性、促进自然杀伤细胞的迁移和对抗原的识别，有效提高对病原菌的杀伤作用。OM-85BV还可以刺激巨噬细胞和单核细胞促炎细胞因子的表达，这些因子包括干扰素-γ、IL-2、IL-1，IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α等，间接地影响机体的天然和获得性免疫力［5］。在人体研究中观察到，使用OM-85BV后支气管灌洗液中分泌型IgA和血清中IgG、IgA和IgM水平上升，反映了机体针对细菌溶解物中细菌病原体的特异性免疫反应是增强的［4］。1.由包括最常见的上、3

多价细菌机械溶解物下呼吸道病原菌，（PMBL）如金黄色葡萄球菌、此类细菌提取物是

草绿色链球菌、化脓链球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、B族流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌等细菌通过机械溶解的方法提取而成的溶解物［6］。机械细菌溶解方法的优点在于其提取效率高，一般可以溶解80%～100%的细菌。更有意义的是与其他细菌溶解方法相比，机械细菌

ChineseJournalofPracticalPediatricsMar.2013Vol.28No.3

溶解并不改变抗原的结构。因此，可以保证所制备的制剂具有良好的抗原特性［6］。而常用的碱性水解的提取方法有可能使蛋白变性而导致细菌抗原的免疫原性下降，使免疫效应增强的幅度下降［7］，PMBL可以诱导针对所含细菌的特异性免疫刺激，使机体产生针对病原菌表面抗原的特异性抗体［4］。一项开放的前瞻性研究显示，PMBL治疗可以明显并持续地降低呼吸道感染率，经过6个月的治疗，，大部分患者唾液中针对PMBL抗原的特异性抗体水平有所增加。PMBL水平显著相关，特异性抗体滴度与临床效应的关系显示，而与IgM无关。仅在有临床效应的患者中IgG和IgA观察到有Th1细胞的转化，并有Th2细胞的弱化，表明在治疗有效的患者中，PMBL治疗能够激发一种有效和针对性强的免疫反应［8］。2

细菌提取物增强免疫力的作用机制

机体可以通过感染病原体或医学干预获得针对病原体的免疫力。医学干预的方法包括免疫接种、输注免疫球蛋白或使用免疫调节剂等。免疫接种产生的机体反应与自然感染的过程相似，即激活免疫活性细胞、产生细胞因子和特异性抗体，属于特异性免疫反应。而含有灭活细菌、细菌溶解物或细菌组分的免疫调节剂则可通过特异性和非特异性细胞和体液机制增强免疫系统反应的效应［9］。

大多数情况下，微生物进入机体的主要途径是上皮表面和黏膜，人体50%的淋巴组织位于上皮和黏膜下，形成所谓的黏膜相关淋巴组织（MALT），根据部位不同分别被称之为鼻相关淋巴组织（NALT）、支气管相关淋巴组织BALT）、肠道相关淋巴组织（GALT）和泌尿生殖系统淋巴组织。通常细菌性免疫调节剂通过口服进入消化道，在肠道吸收透过黏膜刺激GALT，随后通过活性细胞的迁移和细胞因子的作用，可以激发包括BALT在内的其他器官的黏膜组织的免疫反应。在此连锁反应过程中GALT的集合淋巴小体（Peyer’s小体）起关键作用，担当对外来抗原的识别和随后免疫反应的调节。在集合淋巴小体中有3个结构和功能不同的区域：主要由B淋巴细胞组成的淋巴结；主要含有T细胞和M细胞的结间组织；多孔基底膜的滤泡相关上皮细胞。其中M细胞具有特殊结构，其最重要的功能是从肠腔中获取微分子，随后将其转移至上皮下，经黏膜巨噬细胞和树突状细胞处理后递呈给淋巴细胞。结果抗原特异性T细胞和B细胞以及相当数量的淋巴母细胞（主要是IgA+的产IgA的前体浆细胞）在集合淋巴小体中增生。最终淋巴细胞和浆细胞随淋巴液从集合小体转移至肠系膜淋巴结成熟。激活的淋巴细胞通过胸导管进入血液，最终进入不同组织的MALT相关结构，其中包括分布于气道的BALT。因此，细菌提取的免疫调节剂主要与记忆细胞相关，无论是T细胞还是B细胞，可以迅速和特异性地产生细胞和体液免疫反应。在抗原诱导的免疫球蛋白合成中，分泌型IgA是呼吸道感染的最主要保护性免疫球蛋白，在上下呼吸道感染时可以观察到IgA+浆细胞数量和IgA量的

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