易瑞沙治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究

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易瑞沙治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究

时间：2009年03月20日16:45 来源：当代医学

作者：庄莉  毕清  任宏轩

[摘要]目的：探讨易瑞沙治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效。方法：收集2004年12月－2005年4月在我院住院治疗的Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌的患者102例，给予易瑞沙口服250mg/d，直至出现病情进展或副作用不能耐受而中止治疗。对所有患者进行随访，对易瑞沙治疗3个月后的临床收益率、肿瘤疗效和不良反应进行评定。结果：患者易瑞沙治疗后，临床受益率为81.4%。19例获CR，37例获PR，14例例获SD， 17例获PD，总有效率54.9%，疾病控制率为68.6%。中位无进展生存期4个月，中位生存时间9个月。1、2、3年生存率分别为41.6 %、26.5%、17.1 %。最长1例存活17.3个月。结论：易瑞沙临床应用呈现出高临床受益率、高抗肿瘤活性和高安全性的特点，值得临床进一步推广验证。

[关键词]易瑞沙；晚期非小细胞肺癌；疗效

Study of clinical effect of Iressa on advanced non-small cell lung cancer

[Abstract] Objective: to study the clinical effect of Iressa on advanced stage non-small cell lung cancer. Method: 102 cases of non-small cell lung cancer in Ⅲb～Ⅳ stage were collected from Decmber,2004 to April,2005. All patients were given Iressa 250 mg once a day until disease progression was noted, and were followed up after 3 months of treatment. Clinical benefit response, tumor therapeutic effect and adverse effect were evaluated before and after treatment. Results: After treatment with Iressa, clinical benefit response rate reached 81.4%. Among all the cases there were CR 19 case, PR 37 cases, SD 14 cases , the total effective rate was 54.9%, disease control rate was 68.6%. Median survival time without tumor were 4 months, and median overall survival time was 9 months. 1 year ,2 years, 3 years survival rate was 41.6%, 26.5%, 17.1%, respectively. 1 case even survived 17.3 months. Conclusion: treatment of advanced non-small cell lung cancer with Iressa characterized with high clinical benefit response rate, high antineoplasmic activity and high safety, thus should be generalized.

[Key words] Iressa; Advanced non-small cell lung cancer; therapeutic effect

肺癌是最为常见的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌 ( non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌总数的80%～85%。继传统的化疗药物之后，各种针对癌症基因靶点的分子靶向治疗药物相继应运而生。表皮生长因子受体 ( epidermal growth factor receptor, EGFR )在大多数非小细胞肺癌中存在过度表达[1]，对于肿瘤细胞的增殖、凋亡，细胞周期的调控等方面有着重要影响[2]。易瑞沙（Iressa，化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-[ 3-(4-吗啉基)-丙氧基]喹唑啉）是由英国Astra-Zeneca公司开发的一种口服的特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR的激活，达到抗肿瘤治疗的目的[3]。此药目前已被美国粮食和药物管理局 (FDA)批准用于晚期非小细胞肺癌患者经化疗后继续恶化的单用疗法。我科对2004年12月－2005年4月应用易瑞沙治疗晚期非小细胞肺癌的患者进行了疗效观察，现将结果报告如下。

1　资料与方法

1.1病例资料

收集2004年12月－2005年4月在我院住院治疗的Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌的患者102例，所有患者均经手术、淋巴结活检或纤维支气管活检后病理证实，均签署了知情同意书。其中男性56例，女性46例，年龄34～78岁，中位年龄55岁。鳞癌11例，腺癌44例，肺泡细胞癌7 例，鳞腺癌21例，腺癌伴肺泡细胞癌19例。所有患者均为复治，既往接受过手术治疗 24例，接受过放疗46例，接受过化疗85例，化疗均以顺铂为主的联合化疗，平均化疗周期4.2次。

1.2治疗方法　

患者入组时均停用全身化疗1个月以上，口服易瑞沙250mg/d，直至出现病情进展或副作用不能耐受而中止治疗，或患者要求退出。

1.3疗效评定

对患者接受易瑞沙治疗3个月后进行如下评价：

临床收益反应(Clinical Benefit Response, CBR)评价[4]： 对疼痛、体力状况及体重改变做出综合评估，其评判标准为凡符合下列任一项指标(持续4周以上)，并无恶化者，定义为临床受益者：(1)疼痛强度减轻>50%；(2)镇痛药物用量减少>50%；(3)体力状况按卡式评分标准改善≥20分；(4)如疼痛程度及体力状况均稳定,则非体液滞留的体重增加≥7%。

肿瘤疗效评价：根据实体肿瘤疗效评估指南[5]进行总体最佳疗效评价。包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率 (objective response rate , ORR)包括经至少相隔4 周确认的 CR和 PR。疾病控制率( disease cont rol rate , DCR)包括经确认的肿瘤缓解者(CR和 PR)及初次服用药物至少6周的 SD 者。对所有患者进行每3月随访一次，直至死亡或失访。无进展生存期(progression free survival time ,PFS)是指从首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔(以发生在先的事件计算)。总生存期( time to death , TTD)指首次用药到因任何原因死亡的时间。

毒副反应根据美国国家癌症研究院 (NCI) 制定的毒性评价标准 (CTC，第3版 )评价毒性反应。

1.4统计分析

数据以 SPSS13.0统计软件进行统计处理，采用 Kaplan- Meier进行生存分析。

2  结果

2.1临床受益

102例患者中，符合CBR标准的临床受益者为83例，临床受益率为81.4%。治疗后疼痛强度减轻>50%者75例（73.5%），KPS评分增加>20分者66例（64.7%），止痛药用量减少50%者47例（46.1%），体重增加>7%者39例（38.2%）。

2.2肿瘤治疗疗效

102例患者中，CR19例 ，PR37例，SD14例，PD17例。总有效率54.9%，疾病控制率为68.6%。随访至 2008年5月，中位随访时间 9个月月(1～33月)。中位无进展生存期4个月，中位生存时间9个月。1年生存率41.6 %，2年生存率26.5%，3年生存率17.1 %。最长1 例存活17.3个月。

2.3不良反应

Ⅰ～Ⅱ度的皮疹47例，腹泻39例，四肢关节疼痛4例，1例出现白细胞下降，1例血小板减少，食欲下降 6例，恶心4例，呕吐2 例，头晕头痛2 例，口腔炎1 例。所有不良反应均可耐受，无一例中断治疗或死亡。

3 讨论

非小细胞肺癌占肺癌的80%～85%，其中65%的 NSCLC诊断时即为晚期，已丧失手术时机。以铂类为基础的联合化疗成为标准的首选治疗[6]。但联合化疗仅能使 Ⅲ/Ⅳ期 非小细胞肺癌的死亡风险下降 26%～32[7], 5年生存率仍< 1%[8]。肺癌在全部肿瘤死亡中仍占 16.2%[9]。近年来，随着分子生物学技术的提高和对肿瘤发病机制的进一步认识，“断开肿瘤细胞增生之信号传递路径”成为最新的抗癌药物开发方向。人们开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，并称之为“分子靶向治疗”。这种以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段具有最彻底的“治本”功效。

表皮生长因子受体(EGFR)是细胞表面受体家族中的一员，主要参与细胞的增殖、生长、迁移、浸润与存活[10]。当EGFR与配体结合后，受体发生磷酸化，引起细胞内一些适配器分子与之结合，或与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路的活化，如PI3K/Akt和Ras/ Raf /MAP激酶通路等。EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子，最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵入和转移。在人类多种上皮细胞源性的肿瘤组织中都存在EGFR异常激活。已知多种实体瘤，如NSCLC和头颈癌、结肠癌等的发生都与肿瘤组织中EGFR异常活化有关。EGFR在大多数非小细胞肺癌中过度表达[11]。此外EGFR的过度激活也与疾病的进程以及患者较差的预后有关[12]。针对 EGFR靶向治疗是近年出现的确有疗效的抗肿瘤治疗，可以阻断信号传导通路的活化，从而达到治疗目的[13]。易瑞沙是一种特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏止细胞的异常增生和转移，起到抗肿瘤作用。

目前易瑞沙主要用于曾接受过放、化疗的晚期肺癌的后续治疗，，或不能耐受化疗的晚期肺癌的一线治疗。本研究易瑞沙治疗后，患者临床受益率高达 81.4%。19例获CR ，37例获PR，14例例获SD， 17例获PD，总有效率54.9%，疾病控制率为68.6%。中位无进展生存期4个月，中位生存时间9个月。1、2、3年生存率分别为41.6 %、26.5%、17.1 %。1例患者最长存活17.3个月。易瑞沙临床应用呈现出高临床受益率、高抗肿瘤活性和高安全性的特点。长期口服易瑞沙最常见的不良反应是座皮疹、腹泻、恶心、呕吐及厌食，大多数都很轻微皮疹、腹泻为其主要副反应，大多数患者可耐受，未发现患者因不良反应而减量或停药，能获得目标靶向反应及稳定性。由于易瑞沙作用机制清楚、选择性强，且具有较好的抗肿瘤活性，且在控制肿瘤的同时，对正常组织和器官损害性小，改变传统化疗严重的不良反应， 因此，易瑞沙单药为晚期 NSCLC患提供了新的治疗机会，值得临床进一步推广应用。

参考文献

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[11] Grunwald V, Hidalgo M. Develop ing inhibitors of the epidermal growth factor receptor for cancer treatment [J]. J Natl Cancer Inst,2003,95（3）:851-867.

[12] Grunwald V, Hidalgo M. The epidermal growth factor receptor: a new target for anticancer therapy[J].Curr Probl Cancer，2002,26(3):109-164

[13] Arteaga CL. Overview of epidermal growth factor receptor biology and its role as a therapeutic target in human neoplasia[J]. Semin Oncol, 2002, 29 (Supp114):3-9.

作者单位：云南省肿瘤医院化疗中心二病区

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