应用分子标志物及病理学亚型指导非小细胞肺癌个体化放疗

发布时间：2017-09-02 00:22

  本文关键词：应用分子标志物及病理学亚型指导非小细胞肺癌个体化放疗

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【摘要】：目的本研究旨在从肺腺癌病理学分类亚型及非小细胞肺癌基因的差异表达方面探索能够指导非小细胞肺癌个体化放疗的影响因子。方法分析2010-2014年于天津医科大学肿瘤医院行根治性切除及系统淋巴结清扫术的150例浸润性肺腺癌患者的临床资料,依据国际肺癌研究学会(IASLC)联合美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸病协会(ERS)有关非小细胞肺癌(腺癌)分类建议和标准依次分为伏壁结构为主型(lepidic,LEP),腺泡结构为主型(acinar,ACN),乳头结构为主型(papillary,PAP),微乳头结构为主型(micropapillary,MIP)以及实性结构为主型(solid,SOL),并依据预后情况的不同进一步分为三组:LEP组、ACN/PAP组和MIP/SOL组。本文相关生存分析应用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)法,对于不同组之间生存的比较,本文采用Log-rank法对总生存(overall survival,OS)及无病生存(disease free survival,DFS)进行比较。对于各组生存的多因素分析,采用COX比例风险回归模型。在各组中分别分析病理学亚型对术后放疗价值的影响。同时,选出经病理诊断为伴微乳头结构的肺腺癌(MPPAC)的45例p N2-3期患者,依据患者术后是否行放射治疗为主的综合治疗分为放疗组和未放疗组。比较两组患者的一般情况及总生存和无病生存情况。另外,以出现远处转移时间为对比条件,依据1年出现远处转移或3年仍未出现远处转移将患者分为两组,配对后将符合要求患者的新鲜冰冻肿瘤组织切片标本进行全基因组芯片检测,通过定义倍数变化值(fold change,FC)≥2为差异有统计学意义,利用基因本体论分析(Gene Ontology,GO)、聚类分析及京东基因与基因组百科全书通路分析(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)筛选出存在差异表达的基因,并利用免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)对其中的Wnt-7a基因进行系统性回顾验证。结果分析发现,入组患者的中位生存(overall survival,OS)为30.8个月,中位无病生存(disease free survival,DFS)为25.8个月。LEP组、ACN/PAP组及MIP/SOL组患者中位OS分别为40个月、32.2个月和28.3个月(P=0.005),中位DFS分别为29.2个月、25.8个月和24.2个月(P=0.011)。对于ACN/PAP组患者,放疗组与未放疗组中位OS分别为37.4个月和25.3个月(P0.01),中位DFS分别为31.1个月和25.2个月(P0.01)。对于MIP/SOL组患者,放疗组与未放疗组中位OS分别为28.3个月和27.4个月(P=0.783),中位DFS分别为25.3个月和24个月(P=0.732)。对于MPPAC,中位总生存期(overall survival,OS)为19.8个月,1年及2年总生存率分别为79.4%和30.3%。中位无进展生存期(disease free survival,DFS)为13个月,1年及2年无进展生存率分别为59.3%和28.9%。放疗组和未放疗组患者的中位OS分别为22.3和13.4个月(χ2=13.329,P0.05),中位DFS分别为16.2和10.4个月(χ2=7.972,P0.05)。全组患者表皮生长因子受体基因突变率57.14%(20/35),亚组分析发现,对于EGFR突变患者,放疗组和未放疗组中位OS分别为25.6和18.4个月(χ2=9.268,P=0.002),中位DFS分别为21.6和12.6个月(χ2=2.841,P=0.092);对于无EGFR突变的患者,放疗组和未放疗组中位OS分别为21.8和10.6个月(χ2=9.595,P=0.002),中位DFS分别为15.2和6.6个月(χ2=4.538,P=0.033)。依据出现1年出现远处转移及3年仍未出现远处转移分组,至随访结束,共有20例患者被纳入研究。对于表达上调的基因,使用了共计15419个基因探针进行检测。发现1937个基因出现表达上调,FC值在2-3范围内的基因数目为1306,FC值在3-10范围内的基因数目为841,FC值在10-20范围内的基因数目为48,FC值20的基因数目为12。对于表达下调的基因,使用了共计15277个基因探针进行检测,发现2722个基因出现表达上调,FC值在2-3范围内的基因数目为1536,FC值在3-10范围内的基因数目为1017,FC值在10-20范围内的基因数目为94,FC值20的基因数目为125。Wnt相关信号转导通路相关基因表达差异性显著,其中Wnt-7a基因表达下调FC值为9.09,对Wnt-7a回顾性验证,共计78例患者纳入本研究,中位随访时间为31.6个月。所有入组患者均经病理学检查证实为p IIIa-N2期非小细胞肺癌患者,其中46(59%)例在1年内出现远处转移,32例(41%)3年内未出现远处转移。1年内发生远处转移组Wnt-7a阳性表达率为15.2%(7/46),3年后出现远处转移组Wnt-7a阳性表达率为31.3%(10/32),两组Wnt-7a表达率不存在显著差别(P=0.092)。结论 IASLC/ATS/ERS病理分类标准对行PORT的局部晚期浸润性肺腺癌预后有预测价值。对于ACN和PAP患者术后可予以PORT,而对MIP和SOL患者术后没有必要行PORT。PORT能够改善根治术后p N2-3期MPPAC患者生存,局部晚期根治术后的MPPAC患者仍需PORT。
【关键词】：非小细胞肺癌 组织学类型 术后放疗 预后 微乳头 基因
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2;R730.55
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-12
• 缩略语/符号说明12-13
• 前言13-16
• 研究现状、成果13-14
• 研究目的、方法14-16
• 一、肺腺癌IASLC/ATS/ERS新分类与术后放疗疗效相关性16-25
• 1.1 对象和方法16-19
• 1.1.1 一般资料16
• 1.1.2 入组标准与排除标准16
• 1.1.3 病理诊断及分组依据16-18
• 1.1.4 观察终点及统计学方法18-19
• 1.2 结果19-22
• 1.2.1 分组及治疗情况19
• 1.2.2 生存分析及预后19-21
• 1.2.3 病理分类的预后价值21-22
• 1.3 讨论22-24
• 1.4 小结24-25
• 二、术后放疗对局部晚期伴微乳头型肺腺癌的预后价值25-34
• 2.1 对象和方法25-26
• 2.1.1 一般资料25
• 2.1.2 入组标准与排除标准25
• 2.1.3 治疗方法25-26
• 2.1.4 观察终点及统计学方法26
• 2.2 结果26-30
• 2.2.1 治疗情况26-28
• 2.2.2 生存分析28-29
• 2.2.3 复发情况29-30
• 2.3 讨论30-33
• 2.4 小结33-34
• 三、WNT-7A标志物对pIIIa-N2期NSCLC远处转移的影响34-47
• 3.1 对象和方法34-40
• 3.1.1 一般资料34
• 3.1.2 入组标准与排除标准34
• 3.1.3 治疗方法34-35
• 3.1.4 随访及统计学方法35-36
• 3.1.5 研究背景36
• 3.1.6 RNA的提取和保存36-37
• 3.1.7 实验试剂及配制37
• 3.1.8 实验方法37-40
• 3.2 结果40-44
• 3.2.1 全基因表达谱基因检测40-42
• 3.2.2 Wnt-7a表达情况42-44
• 3.3 讨论44-46
• 3.4 小结46-47
• 结论47-48
• 参考文献48-56
• 发表论文和参加科研情况说明56-57
• 综述 浸润性肺腺癌新分类及对肺癌个体化放疗的影响57-70
• 综述参考文献63-70
• 致谢70-71
• 个人简历71

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本文编号：775289