基于受体和配体策略的计算机辅助农药生物合理设计研究

发布时间：2021-03-01 07:06

　　由于农业有害生物的抗性日益严重,农药的生态毒理与环境相容性要求日趋严格,传统的农药分子设计方法已经显露出自身的缺陷和不足,因此当今新农药创制研究急需要新的理论方法和技术体系支持。本论文围绕农药创制过程中的关键科学问题——“先导化合物的发现与优化”,尝试以农业有害生物特定的关键生理生化过程为研究对象,探索如何运用生物合理设计理念,借助计算机辅助药物设计手段,从受体结构或配体结构出发,实现先导化合物的高效筛选和合理优化,力争为我国新农药创制提供可资借鉴的技术方案。本论文主要进行了如下创新性研究:1)首次尝试以真菌JAK/STAT信号通路中的关键蛋白JAK激酶作为靶标受体,发展了一种基于JAK激酶结构的选择性杀菌先导化合物的虚拟筛选方法,并运用该方法成功地发现了选择性杀菌先导化合物V4,该化合物对于水稻纹枯病菌丝的EC50值达到0.87 μg/ml。同时,筛选到了活性优异的抗肿瘤JAK抑制剂先导化合物V8。在此基础上,通过分子对接研究了先导化合物的作用模式及其选择性产生的结构基础。2)选择真菌线粒体呼吸链中关键复合物琥珀酸脱氢酶（SDH）作为研究对象,在分析现有SDHI类杀菌剂结构的基础上,... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：149 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１－１新农药创制的主要流程??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｍａｉｎ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．??

?基于配体结构??图１－１新农药创制的主要流程??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｍａｉｎ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．??新农药创制是以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期农用活性的新??化学实体的分子操作，其主要内容包括先导化合物的发现（ｌｅａｄｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）与先??导化合物的优化（ｌｅａｄ?ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）（图卜１）。回顾农药创制研究的历史，新农??药创制的传统方法主要包括随机合成筛选法、类同合成法、天然活性物模拟法［２］。??随机合成筛选法的基本思路是以已有的知识和经验提出的假说为分子设计的依??据，设计新颖的化学结构作为母体骨架，然后大量合成、随机筛选，缺点是盲目??性大、成功率低。类同合成的基本思路是从商品化农药或已知的活性化合物出发??进行衍生合成，该方法最大的缺点是难以获得全新骨架的新结构、易侵犯知识产??１??

?？?＊??图１－２基于受体结构的生物合理设计??Ｆｉｇ．?１－２?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ?ｂｉｏ－ｒａｔｉｏｎａｌ?ｄｅｓｉｇｎ．??１．２．２基于配体结构的生物合理设计??在缺少受体精确三维结构信息的情况下，可以采用基于配体结构的生物合理??设计策略。根据一系列具有相同作用机制的农药活性分子的结构进行分析，推导??出这类结构的作用部位及其空间特征，产生药效团特征模型，然后基于药效团模??型的虚拟筛选发现先导化合物［２６＝９１；也可基于小分子的结构与活性，对一系列不??同活性的化合物进行定量构效关系（ＱＳＡＲ）研究，得到具有预测能力的ＱＳＡＲ??模型，对新设计化合物的活性进行预测，指导先导化合物的结构改造和修饰｜３（Ｗ４］??（图?１－３）。??


本文编号：3057123