高压电场辅助制备高分子响铃状多功能药物载体及其在生物医学领域的应用研究

发布时间：2020-03-29 08:34

【摘要】：响铃状(Yolk-Shell)多功能药物载体具有密度低、比表面积大以及装载量大等显著优势,因此在药物递送、诊断治疗以及生物传感等生物医学相关领域受到了广泛关注。然而,目前以高分子为主要基质材料制备响铃状多功能药物载体的研究仍较为少见。高压电场辅助法是一类广泛应用于高分子微纳米材料加工成型的制备方法,能够通过单一步骤制备出具有特定表面形态和内部结构的高分子微球或纤维。因此,本论文利用高压电场辅助装置,以三针同轴高压静电喷雾技术为基础构建了高分子响铃状多功能药物载体,对高分子响铃状多功能药物载体的成型方法及其在生物医学领域的应用进行了探究。本论文的主要内容及创新点如下:1.三针同轴高压静电喷雾技术制备高分子复合微球及其影响因素探究与传统的单针高压静电喷雾技术相比,三针同轴高压静电喷雾过程涉及三种高分子溶液,因此其调控过程较为复杂,每种高分子溶液的理化性质、不同层溶液之间的相互作用以及实验过程参数等均可能对射流稳定性和产物的形态结构造成影响。目前尚无相关文献针对三针同轴高压静电喷雾过程所涉及的影响因素进行详细探究。本论文以聚己内酯为内层和外层材料,以二甲基硅油和常见高分子为中层材料,对三针同轴高压静电喷雾过程的主要影响因素进行了探究。实验结果表明,高分子的种类、分子量、溶液浓度、溶液流速、电压、收集距离等因素均会对三针同轴高压静电喷雾过程中的射流稳定性和产物形态结构造成一定影响,可通过调控这些因素来获得稳定的喷雾状态和目标产物。2.三针同轴高压静电喷雾技术制备高分子响铃状多功能药物载体及其功能评价同时具备多种药物递送和辅助诊断功能的微纳米粒子在生物医学领域发挥着越来越重要的作用。本论文利用三针同轴高压静电喷雾技术制备了一种具备超声成像和磁共振成像双模态造影功能,并且能够进行多种药物递送的磁性高分子响铃状微球。该响铃状微球由均匀包覆磁性四氧化三铁纳米粒子的高分子外壳、硅油中间层以及高分子内核组成,同时每层中都各包覆一种荧光染剂作为模型药物以模拟多药释放过程。实验结果表明,所制备的响铃状微球分散在液体介质当中可以增强超声背散射信号;分散在凝胶介质中可以有效缩短磁共振T1和T2弛豫时间从而达到增强磁共振T1加权图像和T2加权图像对比度的效果;其包覆的三种模型药物的释放过程可以藉由变换外加交变磁场的功率和频率进行调控;与小鼠成纤维细胞(L929)的共同培养显示其具有良好的生物相容性。综上所述,利用三针同轴高压静电喷雾技术能够实现高分子响铃状多功能药物载体的成功制备,且该载体有望作为多功能诊断治疗制剂用于双模态成像和磁场调控下的多药控释。3.三针同轴高压静电喷雾结合抗溶剂法制备多孔高分子响铃状多功能药物载体及功能评价利用高分子的非溶剂作为收集液,能够对高压静电喷雾产物的表面形态和内部结构进行有效调控,以辅助实现具有相对复杂形态结构的微纳米粒子的制备。本论文利用三针同轴高压静电喷雾技术结合抗溶剂法,实现了多孔高分子响铃状药物载体的制备。所制备的响铃状药物载体的外壳和内核的基质材料均为聚己内酯,二氧化钛载银纳米粒子和灵芝多糖分别作为抗菌剂和抗氧化剂被包覆在其多孔外壳中,四氧化三铁纳米粒子作为光热剂被包覆在其内核中。实验对所制备的多孔高分子响铃状药物载体的形态结构和组成成分、光热效果、药物释放特性、生物相容性、抗氧化效果、促进细胞迁移效果以及抗菌效果等进行了体外探究,对其在弱激光辅助下的烫伤修复效果利用小鼠烫伤模型进行了在体评价。4.三针同轴高压静电喷雾结合模板法制备具有多级孔洞结构的高分子细胞支架及功能评价具有多级孔洞结构的细胞支架在组织工程领域发挥着重要的作用,其多级孔洞结构的有效构建对其功能的实现具有重要意义。本论文利用三针同轴高压静电喷雾技术结合模板法构建了一种具有多级孔洞结构的细胞支架,该支架制备时先利用三针同轴高压静电喷雾技术制备出三层实心微球并沉积得到微球沉积薄膜,再利用对应溶剂去除其外层的致孔剂(乙基纤维素)和中层材料(二甲基硅油),从而获得由磁性多孔响铃状微球为基本组成单元的具有多级孔洞结构的细胞支架。构成该细胞支架的多孔响铃状微球的外壳和内核的基质材料均为聚己内酯,并分别包覆有灵芝多糖和磁性四氧化三铁纳米粒子。实验结果表明,该支架具有多级孔洞结构和较高的孔隙率,能够控制药物快速释放,具有良好的生物相容性,能够使小鼠成纤维细胞(L929)在其外表面和内部粘附和增殖。此外,四氧化三铁纳米粒子的加入使该支架具有超顺磁性,在磁共振T1和T2加权成像模式下均能够显示出其宏观结构,证明该支架具有磁共振成像示踪功能,可利用磁共振技术对其宏观形态结构和位置进行非侵入式监测。本论文对基于三针同轴高压静电喷雾技术的高分子响铃状多功能药物载体的开发及其生物医学应用进行了广泛探究,对高分子微纳米材料的加工成型及多功能药物载体的开发均具有一定的参考价值。
【图文】：

进而提升疾病的诊疗效果。其在生物医学领域的应用主要有：多模态成像造影、协同治疗逡逑以及诊断治疗。逡逑多功能药物载体常见的功能结合方式主要有六类，分别如图１．３邋（ａ－ｆ）所示［２］：逡逑第一类将能量转换功能与药物递送功能相结合，利用这种结合方式可实验药物释放的远程逡逑触发以及联合治疗（例如将化疗和光动力学治疗相结合治疗癌症）。逡逑第二类将诊断功能和治疗功能相结合，利用这种结合方式可实现药物递送和在体实时成像，逡逑以对药物在体分布以及治疗效果进行监测。逡逑第三类将靶向功能和成像功能相结合，以实现患病部位的精确诊断。逡逑第四类将成像功能和非侵入式治疗功能相结合，以在成像引导下进行治疗。逡逑第五类将靶向功能和催化功能相结合，以在患病部位发挥催化作用。逡逑２逡逑

除了所负载的功能性物质，药物载体的形态结构亦会对其功能产生影响。药物载体可根据逡逑其外观简单地划分为球形药物载体和非球形药物载体，其中球形药物载体更为常见。球形载体逡逑的常见结构类型主要有六种，分别如图１．４邋（ａ－ｆ）所示［６］：邋Ｕ）实心（ｓｏｌｉｄ）结构，可以由－逡逑个或多个部分构成，，但其内部结构具有均一性；（ｂ）空心（ｈｏｌｌｏｗ）结构，仅包含一个内部具逡逑有空腔的外壳；（ｃ）双相（Ｊａｎｕｓ）结构，由两个具有不同物理或化学性质的部分组成；（ｄ）逡逑核壳（ｃｏｒｅ－ｓｈｅｌｌ）结构，由一个较小的实心粒子表面涂布一层致密的其他材料构成；（ｅ）反向逡逑的凹凸不平球（ｒｅｖｅｒｓｅ－ｂｕｍｐｙ－ｂａｌｌ）结构，包含一个空心外壳和紧贴其内壁分布的多个内核；逡逑（ｆ）响铃状（ｙｏｌｋ－ｓｈｅｌｌ）结构，由空心外壳和一个或多个内核组成，并且外壳和内核之间存逡逑在空腔。逡逑３逡逑
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;TB383


本文编号：2605733