多级pH响应型聚合物-介孔硅复合纳米药物载体的构建及性能研究

发布时间：2020-03-29 20:11

【摘要】：介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)由于具有大的比表面积和孔容、稳定的物理化学性质、良好的生物安全性和易进行表面修饰和功能化设计等优点,成为了近几年载药体系研究中的热门材料之一。聚乙二醇-b-聚丙交酯(PEG-PLA)是一种生物相容性良好的两亲性聚合物,末端的羟基可以通过改性被替换成新的功能基团,赋予药物载体更多的性能。本论文利用聚合物PEG-PLA和MSN制备了一种多级pH响应型聚合物-介孔硅复合纳米粒子(MSN-hyd-MOP),并作为抗癌药物的递送载体。以正硅酸四乙酯(TEOS)为硅源,十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂,采用凝胶溶胶法制备MCM-41型介孔二氧化硅纳米粒子,对其修饰得到表面修饰酮基的纳米粒子(MSN-PA)。通过开环聚合(ROP)和取代反应制备出聚合物吗啉-4-乙酰基-聚乙二醇-b-聚丙交酯的肼衍生物(MOP-NHNH_2)。MSN-PA的酮基与MOP-NHNH_2的肼基形成酰腙键,得到聚合物-介孔二氧化硅复合纳米粒子MSN-hyd-MOP。采用氢核磁共振波谱(~1H-NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征聚合物的分子结构、分子量和分子量分布,傅里叶红外光谱(FT-IR)、热重分析(TG)和固体核磁对MSN表面的化学基团进行表征,确定MSN-hyd-MOP合成成功。透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)、小角X-射线衍射(SAXS)和N_2-吸附脱附的结果表明,MSN-hyd-MOP的粒径均一(150-200 nm)、分散性良好、孔道规整,适合用于抗癌药物阿霉素(Dox)的负载。MSN-hyd-MOP复合纳米粒子具有逐级响应肿瘤组织和核内体/溶酶体的微酸环境,具有电荷反转和控制释放药物性能。当环境的pH由7.4降至6.5时,粒子表面电荷可由负电荷(-10.2 mV)转变为正电荷(16.6 mV),有助于避免纳米粒子在血液循环中被清除,同时又能促进肿瘤细胞对纳米粒子的吸收。pH 7.4和6.5的条件下,载药粒子24 h药物累积释放量分别为7%和14%,而在pH 5.0下,24 h的累积释放量增加至43%。细胞实验结果显示,空白复合纳米粒子的细胞毒性较低,而载药后能有效抑制HepG2细胞生长增殖。因此,MSN-hyd-MOP复合纳米粒子可作为一种潜在的抗癌药物递送系统。
【图文】：

而释放疏水性药物时则仅有前期突释和后期缓慢释放的两相释放行为。此外，研究者们尝试在 PLA-PEG 嵌段聚合物上进一步进行功能化，赋予药物载体更多的性能。Hami 等[26]通过在嵌段聚合物 PEG-PLA 两端接枝肿瘤靶向的特异性配体叶酸以及使用酰腙键共价键合药物多西紫杉醇，，制备一种具有靶向功能和 pH 响应释放功能聚合物胶束（DTX-LEV-Hyd-PLA-PEG-FOL）。该聚合物胶束在 pH 5.0 的缓冲溶液中 15 天的累积释放量可达 75%，而在 pH 7.4 的缓冲溶液中的累积释放量仅为 50%。同时，细胞毒性实验结果表明修饰叶酸后的载药胶束的 IC50 明显低于未修饰叶酸的载药胶束，表明修饰靶向基团的载药胶束对肿瘤细胞的抑制作用更强。Wang 等[27]报道了含有二硫键结构缔合单元的两亲性三嵌段共聚物 PEG-PLA-PEG，可通过自组装形成胶束实现细胞内的药物传递，作用机理如图 1-1 所示。载药胶束中的二硫键会在还原性条件下断裂，导致胶束解体，从而释放药物。此外，研究发现可通过增加 PLA 在聚合物中的比例，提高胶束对疏水性抗癌药物阿霉素（Dox）的载药量。

图 1-2 具有电荷反转性能的多级 pH 刺激响应胶束示意图[35]Figure 1-2 Schematic illustration of pH multistage responsive micelles with charge-switchingfunction.[35]通过刺激响应暴露正电荷基团也可实现电荷反转的方式之一。Xu 等[36]制备了由聚合物聚（ε-己内酯）-b-聚亚乙基亚胺（PCL-PEI）形成的具有电荷反转功能的纳米粒子。当环境的 pH 低于 6 时，纳米粒子的酰胺键发生水解暴露氨基，进而导致整个纳米粒子的表面电荷由负电转变为正电。Shen 等[37]通过对树状大分子聚乙二胺（PAMAM）进行改性，将 PAMAM 上的氨基转变为酸性不稳定的 β-羧基酰胺，隐藏显正电的氨基。改性后的 PAMAM（PAMAM/DCA）在 pH7.4 的条件下的表面电荷为-10mV；当 pH=6.0 时，由于 β-羧基酰胺水解暴露 PAMAM 的氨基，纳米粒子表面电荷增加至+3mV。Han 等[38]通过开环聚合得到带正电荷的两亲性二嵌段共聚物聚（L-赖氨酸）-b-（L-亮氨酸）（PLL-PLLeu），然后用 2,3-二甲基马来酸酐（DMA）将赖氨酸上的氨基酰胺化与靶向多肽 Tat
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.4

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本文编号：2606459