2’-脱氧腺苷衍生物合成研究

发布时间：2020-04-08 07:48

【摘要】：随着脱氧腺苷研究的逐渐深入,发现其骨架上不同位点的修饰可呈现出多样的医药活性,比如2位修饰底物具有抗毛细胞白血病活性,对6位修饰可以治疗川崎病,脱氧核糖部分修饰衍生物在治疗艾滋病方面表现出色。基于修饰性脱氧腺苷呈现的巨大应用潜能,及传统合成方法的不足,本论文重点对脱氧腺苷6位、8位及核糖5’位进行修饰。首先,2’-脱氧腺苷6位修饰研究,以2’-脱氧腺苷为起始原料,实现了Cu(I)催化的Buchwald-Hartwig反应,一步构建6位C-N键,相较于传统Pd催化合成方法,该方法无需保护、脱保护等步骤,路线更为简洁,反应条件温和,官能团兼容性高,合成了13个N~6-芳氨基-2’-脱氧腺苷衍生物,产物结构通过IR、~1H NMR、~(13)C NMR确证。其次,2’-脱氧腺苷8位修饰研究。以2’-脱氧腺苷为起始原料,经过8位卤代及亲核取代反应,得到了8位取代衍生物,并进一步对脱氧腺苷6位和8位双取代合成路线进行探讨。文章按照2’-脱氧腺苷修饰方法,对2’-脱氧胞苷也进行了修饰研究,得到了2’-脱氧胞苷衍生物。最后,2’-脱氧核糖5’-羟基磷酸化修饰研究。以2’-脱氧腺苷为起始原料,首先与三氯氧磷反应合成dAMP,再与焦磷酸三丁铵制备得到dATP的三丁基铵盐,使用0-1 mol/L的四乙基溴化铵洗脱液梯度洗脱,经高氯酸钠的丙酮溶液离子交换,去除溶剂后即可获得高纯度的dATP钠盐。与传统方法比较,本方法过程简洁,产率较高,离子交换纯化方法简单,为工业化生产dATP提供了一条更高效的合成路线,同样方法还合成了dCTP(脱氧胞苷三磷酸腺苷)钠盐和dTTP(脱氧胸苷三磷酸腺苷)钠盐,产物通过IR、~1H NMR、~(13)C NMR和~(31)P NMR表征其结构。本论文探究新的合成方法或改进传统合成方法,制备了一系列新型2’-脱氧腺苷衍生物,为新型抗肿瘤、抗病毒类脱氧腺苷衍生物的合成提供技术参考。
【图文】：

鲁东大学硕士学术论文3）2011 年 Pesnot T[85]通过溴素在醋酸-醋酸钠缓冲溶液中反应产率较验探索了 pH 值对于脱氧腺苷 8 位反应的影响，实验表明脱氧腺苷溴代H 值极为敏感，pH 为酸性时产率显著降低，分析为酸性条件下脱氧腺。表 3.11 pH 对反应时间和产率的影响Table 3.11 Effect of pH on reaction time and yield-溴-2’-脱氧腺苷的提纯较为简单，重结晶后即可获得高纯度产物(100%相色谱见图 3.9。系 pH 值 反应时间（h） 反应溶剂 产率（%）4.4-5.6）72醋酸溶液 177.8-8.2）36醋酸钠溶液 36体系20 10%缓冲溶液 56
【学位授予单位】：鲁东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.6

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本文编号：2619089