阿苯达唑的合成工艺和微生物氧化还原反应的研究

发布时间：2020-04-16 21:22

【摘要】：本论文主要围绕三部分内容展开工作。第一部分,阿苯达唑的合成工艺研究。本文以2-硝基-4-硫氰基苯胺为原料,在碱性条件下,首先脱去氰基生成2-硝基-4-硫苯胺盐,接着以醇作为溶剂,加入适量正溴丙烷发生烷基化反应生成2-硝基-4-丙硫基苯胺,然后以Raney Nickel为催化剂,将硝基还原成氨基得到4-丙硫基邻苯二胺,最后,在酸性条件下与氰氨基甲酸甲酯环合生成5-(丙硫基)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯。在最优条件下,这三步反应总收率达到80.4%,与传统工业路线相比,该方法具有收率高、反应条件温和、环保压力小等优势,为阿苯达唑的工业化生产提供了新的思路和借鉴。第二部分,醋酸杆菌氧化反应的研究。这部分对醋酸杆菌氧化醇为相应羧酸的反应进行了研究。以醇为底物,分别考察了溶剂、菌体浓度、发酵液pH值、反应时间和温度对收率的影响,并获得相应的最优反应条件:pH 6,发酵温度37℃,反应起始含菌量10~8个/ml、底物浓度为10 g/L,用盐酸调节体系pH值。为了探究脱氢酶对底物的选择性,分别对不同结构的伯醇、仲醇进行了催化氧化研究。实验结果表明,在有氧条件下醋酸杆菌不仅能把乙醇氧化为乙酸用于制醋工业,而且能直接将伯醇氧化为相应的酸,而相应的醛在此过程中不被积累;该菌不能氧化仲醇为相应的酸。利用醋酸杆菌氧化伯醇获得相应羧酸的方法具有反应条件温和、无污染、成本低、操作简便的特点。通过IR和H NMR对产物结构进行了鉴定。第三部分,蜡质芽孢杆菌还原性的研究。以硝基、肟为底物,分别考察了溶剂、菌体浓度、p H值、反应时间和温度等因素对反应的影响,并获得相应的最优反应条件:活化温度(30℃),反应温度(80℃),p H 12,反应起始含菌量10~8个/ml、底物浓度为4 mmol,用氢氧化钠调节体系pH值。为了探究蜡质芽孢杆菌对醛、酮是否具有还原作用,我们以苯甲醛、糠醛、苯乙酮、环己酮分别为底物参与反应,实验发现该菌对其并无还原作用。相对于一般的还原方法而言,利用蜡质芽孢杆菌还原硝基和肟为相应氨基的方法,为制备伯胺提供了一条新思路。
【图文】：

阿苯达唑,化学结构式

阿苯达唑属于苯并咪唑类药物，是一类高效广谱驱虫药，该药于 1972 年由葛兰素史克公司的动物健康实验室发现，其商品名称为 “史克肠虫清片”。该药在亚洲、欧洲、拉丁美洲，特别是中东地区等 60 多个国家用于治疗各种蠕虫病。中国药典、美国药典和欧洲药典关于阿苯达唑均有收载。1.1.1 阿苯达唑的药理研究[1]阿苯达唑片食入肠道，胃肠道内迅速吸收，在肝脏内代谢成阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜，其化学结构式如图 1.1，然后渗透回到肠胃内，其中阿苯达唑砜不具有杀虫作用起主要作用的是阿苯达唑亚砜。研究证明，阿苯达唑亚砜与虫体作用过程中，可抑制虫体摄取葡糖糖，致使虫体内源性糖元耗竭而亡。该药还有杀死钩虫卵与鞭虫卵的效果，对蛔虫卵亦有一定作用。在动物体内依次经肝、肾、肌肉，可透过血液屏障，血液中的半衰期约 6 h，代谢产物 60%于尿液中排出，40%从粪便中排出，在体内无积蓄。

阿苯达唑,邻苯二胺,原料合成

太原理工大学硕士研究生学位论文Fig.1.2 Synthesis of ablbendazole by using o-nitroaniline as raw material路线评价：该方法共 4 个步骤，第一步可以直接用氯代替价格较高的溴。第二步，，在脱氰基的反应中可以采用价格便宜的氢氧化钠代替具有高毒性的氰化钠，然后加入正溴丙烷反应。第三步，硝基的选择性还原是该路线的核心，还原方法的选择十分重要，也是目前合成阿苯达唑的主要难题之一。第二条[11]，该工艺以邻苯二胺为原料，经硫氰酸盐反应制备 4-硫氰基邻苯二胺，再经水解、环合、还原、烷基化最后得到阿苯达唑产物，其合成路线如图 1.3 所示。
【学位授予单位】：太原理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ460.1;TQ920.1

【参考文献】