新型嘧啶类FGFR抑制剂的设计、合成及体外抗肿瘤研究

发布时间：2020-04-20 18:52

【摘要】：成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors,FGFs)与其受体(Fibroblast growth factor receptors,FGFRs)结合后,可激活其调控的下游信号通路,在纤维形成、胚胎形成、血管生成、代谢以及许多其他增殖和分化过程等生物学过程中扮演重要角色。FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活通常与肿瘤的发生、发展密切相关。近年来,大量研究已经证实,阻断FGF-FGFR介导的肿瘤信号通路的可以有效抑制肿瘤的增值和转移。因此,FGFR已成为抗肿瘤药物研发的热门靶点。目前,已有部分FGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)正在进行I/II期临床试验,但尚未有特异性靶向FGFRs的抑制剂上市销售或应用于临床。由于大多数激酶结构域高度相似,第一代的FGFR TKIs(非选择性FGFR主要包括Dovitinib、Lucitanib、Lenvatinib、Ponatinib和Nintedanib等)通常能抑制除FGFR外的其他多种激酶(如VEGFRs、PDGFRs等),这些非选择抑制剂通常会带来较大的毒副作用,在实际应用中受到较大限制。第二代FGFR抑制剂如AZD4547、JNJ-42756493、BGJ-398和LY2874455等,与第一代抑制剂相比具有更高的FGFR选择性,有望产生更高水平的临床效益和减少不良反应的风险。目前,已有研究发现FGFR4的选择性抑制剂(BLU554、H3B-6527和FGF401)可以有效治疗肝癌,而且可以避免与多靶点抑制剂带来的部分副作用。然而,这些药物目前仍停留在临床研究阶段,尚未通过FDA的审批而应用于临床。为了寻找具有新型母核结构的高选择性FGFR抑制剂,本课题以BGJ398为先导化合物,通过变换其母核或取代基,共设计、合成了42个5-取代嘧啶类的新型FGFR抑制剂,并进行体外激酶活性筛选,初步研究了他们的抗肿瘤构效关系。实验结果表明:活性化合物8i可以高效抑制FGFR1和FGFR4~(V550L),其IC_(50)值分别为62nM和37.925nM,该化合物作为后续FGFR高效抑制剂的发现提供了先导结构。
【图文】：

图 1-1 FGFR 信号通路由于 FGF/FGFR 信号通路在多种实体肿瘤的进展中起着密切的作用，与发生发展、肿瘤转移、血管生成及预后密切相关,因此 FGFR 有可能成为癌疗发展的新靶点。FGF/FGFR 信号的失调可以刺激肿瘤的发生、发展和对治生耐药性[8]。FGFR 信号可以通过几种方式在肿瘤细胞中异常激活：FGFR 成员外显子的扩增，融合或错义突变[9]。关于 FGF/FGFR 途径改变的第一个是在代谢性疾病如颅缝早闭，软骨发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退发现的。现在已知可以在肿瘤细胞中检测到与这些疾病中存在的突变相同的。最近一项比较 4800 多个肿瘤组织样本的研究表明，7.1%的肿瘤类型GF-FGFR 轴上有遗传改变。对不同 FGFRs 的畸变率进行了分析，发现 FGF49%），其次是 FGFR3（23%）和 FGFR2（19%），受影响最小的是 FGFR4（7%）外，一小部分患者出现多种畸变（5％）。女性患者的 FGFRs 改变比男性更（17.6％Vs10.0％）。与肿瘤相关的疾病有肺癌、胃癌、乳腺癌等。也与非肿病相关，如骨骼疾病、性腺发育不全、关节炎等[10-13]。
【学位授予单位】：温州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1

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本文编号：2634849