肿瘤微环境刺激响应的纳米药物递送体系的构建与抗肿瘤应用

发布时间：2020-04-21 06:53

【摘要】：通过物理包覆或化学键合的方式将小分子化疗药物与载体结合制备纳米药物,可以克服小分子化疗药物靶向性差、毒副作用大的缺陷,提高肿瘤治疗效果。根据肿瘤微环境设计的刺激响应性纳米药物可以靶向地富集在肿瘤部位,并通过对肿瘤部位微环境的刺激发生响应而靶向释放药物,更好地抑制肿瘤增长,减少对正常细胞的损伤。本论文选用具有良好生物相容性和可降解性的聚合物为载体材料,设计合成了肿瘤细胞微环境刺激响应的纳米药物递送体系,主要完成两方面的工作:构建基于聚硫辛酸的pH和还原双响应性纳米药物递送体系;以及利用聚谷氨酸为主体构建乏氧响应性纳米药物递送体系。具体如下:(1)通过简便的方法合成PEG化的聚(α-硫辛酸)(mPEG-PαLA),并担载阳离子抗肿瘤药物阿霉素DOX,制备pH和还原双响应的纳米药物PPLA@DOX。mPEG-PαLA对DOX的载药效率高达87.7%。流式细胞术分析和激光共聚焦显微镜数据表明:PPLA@DOX可以被4T1癌细胞有效内吞,到达肿瘤细胞后,肿瘤细胞的酸性环境和高谷胱甘肽浓度会触发DOX的释放。MTT数据证明:PPLA@DOX可以有效地抑制4T1癌细胞增殖。动物实验结果进一步证明:PPLA@DOX对携带4T1肿瘤的小鼠有很好的治疗效果。(2)选择亲水性mPEG为大分子引发剂,引发γ-炔丙基-L-谷氨酸酯N-羧基内酸酐(PLG-NCA)开环聚合制备mPEG-PPLG,并通过“click”反应将乏氧敏感性小分子4-硝基苄基(3-叠氮基丙基)氨基甲酸酯(AP-NC)修饰到mPEG-PPLG侧链上合成mPEG-PLG-NC。两亲性的mPEG-PLG-NC可以自组装成纳米粒子并包载DOX,构建乏氧响应的纳米药物PPGN@DOX。由于疏水的AP-NC与DOX之间强烈的π-π相互作用使纳米粒子对DOX的载药率高达97.8%。体外模拟细胞乏氧条件下,DOX可以响应性的从PPGN@DOX中释放出来。细胞实验证明:PPGN@DOX可以被4T1肿瘤细胞内吞,并在肿瘤的乏氧环境下释放DOX杀死肿瘤细胞。动物实验表明:PPGN@DOX可延长药物的血液循环时间、优化组织分布、降低全身毒性、增强抗肿瘤效果。
【图文】：

图 1.1 癌症的产生及转移过程究机构（IARC）发布了最新的《2018 全病例仍旧不断增加，，预计癌症将成为 21寿命的最主要障碍（图 1.2）。2018 年全950 万，女性 860 万），因为癌症而死亡的；占男性和女性死亡人数的 1/8 和 1/11）病例与死亡病例数远远大于其他国家。我

根据世界卫生组织2015年的估计，癌症是172个国家中91个国家70岁以前的
【学位授予单位】：东北师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1;TB383.1

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 张继瑜;刘根新;吴培星;李剑勇;董鹏程;周绪正;魏小娟;;纳米药物的研究现状与展望[J];安徽农学通报;2007年18期

2 刘先曙;纳米药物可以延长脑神经细胞的寿命[J];科技导报;2004年01期

3 邢颖;吴树仙;李超;冷伏海;赵宇亮;;纳米药物研发与商业化趋势统计分析[J];工程研究-跨学科视野中的工程;2017年06期

4 孙漩嵘;张隆超;施绮雯;李汉兵;赵航;;细胞-纳米药物递送系统的研究进展[J];药学学报;2017年07期

5 郭希颖;魏巍;王坚成;张强;;微流控技术在纳米药物输送系统中的应用[J];药学学报;2017年10期

6 赵迎欢;B釨rbel Dorbeck-Jung;;纳米药物设计与负责任创新:建构论视角的解释[J];科技管理研究;2016年01期

7 刘岩;张英鸽;孙岚;姚红娟;;紫外分光光度法测定纳米药物递送系统中卡铂含量[J];现代仪器与医疗;2013年05期

8 文声;;纳米药物——21世纪医学技术的重要方向[J];技术与市场;2009年04期

9 曹阳;;治疗癌症将用纳米药物 癌症有望成慢性疾病[J];金属世界;2006年01期

10 刘静;唐浩;米鹏;魏于全;;抗肿瘤纳米药物临床转化研究进展[J];科技导报;2018年22期

相关会议论文 前10条

1 何冰;;纳米药物与细胞的相互作用——转运与安全评价基础[A];2018年中国药学大会资料汇编[C];2018年

2 沈桂芝;闫学海;;界面组装设计疏水纳米药物及其抗肿瘤应用研究[A];中国化学会第30届学术年会摘要集-第三十一分会：胶体与界面化学[C];2016年

3 何冰;;从个体到群体的纳米药物与细胞相互作用研究——细胞转运与安全评价基础[A];2018年第十二届中国药物制剂大会论文集[C];2018年

4 施兴华;田发林;王九令;俞淼荣;甘勇;;纳米药物递送中的力学问题[A];2018年全国固体力学学术会议摘要集（上）[C];2018年

5 于海军;李亚平;;细胞内酸性环境响应的高分子纳米药物递送系统[A];2014年中国药学大会暨第十四届中国药师周论文集[C];2014年

6 常艳;;纳米药物遗传毒性研究现状[A];纳米物质遗传毒性研究与评价专题研讨会论文汇编[C];2018年

7 刘银丽;;纳米药物的质量控制研究[A];第六届全国药学服务与研究学术论坛论文集[C];2015年

8 张瑞华;李丽琴;石童;徐建富;陈学军;;石杉碱甲纳米药物透过血脑屏障的研究[A];中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛论文集[C];2015年

9 洪伟勇;章文红;王石健;夏修远;王金明;;生物可降解纳米药物转运系统研究进展[A];2014浙江省医学会临床药学分会、浙江省中西医结合学会中药分会学术会议论文汇编[C];2014年

10 申有青;唐建斌;刘祥瑞;周珠贤;;高分子纳米药物[A];第十九届中国科协年会——分8高性能高分子材料——从基础到应用学术研讨会论文集[C];2017年

相关重要报纸文章 前10条

1 记者 唐凤;中外团队提出纳米药物主动抑瘤机制[N];中国科学报;2019年

2 记者 牛瑾;“可激活”纳米药物问世[N];经济日报;2018年

3 记者 陶婷婷;为研发治疗肿瘤纳米药物提供新思路[N];上海科技报;2018年

4 记者 吴长锋 通讯员 周慧;新型高分子纳米药物或可早期预警治疗癌症[N];科技日报;2016年

5 通讯员 杨舒婷 记者 张晔;给纳米药物披上聚合物“外衣”[N];科技日报;2017年

6 编译 王迪;纳米药物联合抗癌[N];医药经济报;2012年

7 本报记者 马爱平;纳米药物会成为治癌“导弹”吗？[N];科技日报;2007年

8 常丽君;新型纳米药物递送车兼具双重抗癌功效[N];科技日报;2012年

9 本报记者 白毅;纳米药物研发：在前行中突破[N];中国医药报;2010年

10 王小龙;美开发出新型纳米药物递送系统[N];科技日报;2014年

相关博士学位论文 前10条

1 李娜;棒状纤维素纳米晶体为载体的酸敏感纳米药物[D];华东师范大学;2019年

2 周泉;γ-谷氨酰转肽酶响应电荷反转聚合物的设计与高效抗肿瘤纳米药物的构建[D];浙江大学;2018年

3 张少博;新型莱啉系列近红外光热纳米药物的制备与肿瘤诊疗研究[D];北京化工大学;2017年

4 赵培起;多功能纳米药物递送系统在逆转肿瘤多药耐药及光热治疗中的应用[D];天津医科大学;2018年

5 王建国;iRGD修饰的载凡德他尼纳米药物对肝癌的治疗研究[D];浙江大学;2016年

6 周青;肿瘤微环境响应性纳米药物的构建及高效靶向转运特性研究[D];中国人民解放军空军军医大学;2018年

7 陈博;基于Ferumoxytol的纳米药物研究[D];东南大学;2018年

8 游朝群;功能化铂类纳米药物设计及抗肿瘤活性评价[D];东南大学;2018年

9 吴险;高压氧增强纳米药物抗肿瘤作用及机理研究[D];华中科技大学;2018年

10 胡希;酸响应功能放大型纳米药物的构建及其抗肿瘤性能研究[D];浙江大学;2019年

相关硕士学位论文 前10条

1 杨怀林;肿瘤微环境刺激响应的纳米药物递送体系的构建与抗肿瘤应用[D];东北师范大学;2019年

2 雷帅权;对肿瘤微环境响应的抗癌纳米药物的研究[D];天津工业大学;2019年

3 金健斌;锰砷纳米药物抑制肝癌的侵袭与转移[D];厦门大学;2017年

4 辛靖宇;无机联合纳米药物治疗肿瘤和克服肿瘤耐药性的基础研究[D];厦门大学;2018年

5 李瑶琪;新型铁蛋白纳米药物的构建及其抗肿瘤效应初步研究[D];郑州大学;2019年

6 金妍;新型纳米药物的合成及其抗肿瘤作用研究[D];河北大学;2019年

7 翟永霞;克服双重屏障粒径可控型纳米药物递送系统研究[D];郑州大学;2018年

8 南雪燕;无载体纳米药物的尺寸效应对癌症疗效的影响及靶向双模态成像在诊断中的应用[D];苏州大学;2017年

9 邓智丽;纳米药物递送系统的构建及其抗肿瘤活性的研究[D];西南大学;2018年

10 童琳;用于阻断卵巢癌血供的cRGD纳米药物的研究[D];南方医科大学;2018年

本文编号：2635495