环二肽自组装：结构调控及其在肿瘤治疗中的应用

发布时间：2020-05-06 15:00

【摘要】：环二肽(CDPs)作为许多活性天然产物的骨架,由于其独特的生物和药理活性,如抗肿瘤、抗菌、免疫调节等引起了人们的广泛关注。作为最小的环肽化合物,CDPs不仅具有短肽分子良好的生物相容性、低免疫原性等优点,刚性的结构还使得CDPs可以有效克服线型肽易酶解的缺点。但另一方面,CDPs优异的结构刚性和形成氢键的能力又导致许多具有生物活性的CDPs在生物医学应用中存在水溶性差、易结晶、生物利用度低等问题。近年来,无载体单组分纳米药物已成为一种有望克服这一难题的选择。然而,由于CDPs结构的特殊性,与线型肽相比,CDPs纳米结构的可控制备仍然存在一定的挑战。鉴于CDPs自身的氢键、疏水作用和π-π堆积等相互作用力以及染料分子的π共轭结构与CDPs分子存在一定相互作用。为此,我们通过对CDPs分子间作用力进行调控以及借助染料分子实现了可控纳米结构的制备以解决CDPs面临的挑战,进而提高CDPs的生物利用度及其应用范围。具体的研究包括:(1)发展了一种基于CDPs(cyclo-(Leu-Phe)(CLF))的多功能水凝胶。CLF基水凝胶不仅具有均匀纳米纤维缠绕的三维网络支架结构,在20-60℃的范围内都可以保持良好的凝胶性质。CLF分子不同于线型二肽,它具有很强的柔韧性,不仅可以凝胶化纯水,还可以凝胶化PBS、DMEM和酶溶液,其力学性能也得到了较好的改善。研究发现凝胶化性能优越的主要原因是CLF分子间固有的氢键相互作用,同时疏水效应也有助于CLF分子对水的聚集。由CLF制备的水凝胶具有良好的稳定性、可调节的流变特性以及在极端条件下的高稳定性,这为开发用于生物医学和工程应用的先进软材料提供了新的思路。(2)基于两亲性染料分子介导的CDPs疏水自组装,通过调控分子间氢键、π-π堆积等弱相互作用,获得了在水溶液中分散性良好的环二肽纳米带。两亲性染料分子不仅为环二肽纳米带的制备提供了强疏水相互作用,还提供了足够的静电斥力来稳定制备的组装体。环二肽纳米带的形貌、大小可控,可以通过调控动力学参数得到不同长度的纳米纤维及纳米带。同时,纳米带的结构促进了细胞对环二肽的摄取,有利于实现环二肽的抗肿瘤活性。此外,由于采用了功能性的染料分子,CDPs组装体具有多种功能模式。例如ICG分子具有光热性质,可以进行光声成像实现了诊疗一体。本论文主要通过调控分子间的弱相互作用,制备了多种类型的环二肽纳米结构,有效解决了环二肽水溶性差、易结晶的问题。更为重要的是,环二肽纳米结构的调控不仅拓宽了肽基材料的应用范围,还实现了环二肽分子的有效递送,进而提高了环二肽的生物利用度并取得良好的抗肿瘤效果。
【图文】：

自然界成为了多组分自组装构建高度有序的功能性纳米材料的灵感来源。通过多逡逑个组装单元的自组装能够得到具有新兴性质的材料，而这些性质不存在于他们各逡逑自组分中（如图１．２）。因此，多组分自组装在生物医学、材料学等领域受到了越逡逑来越多的关注。逡逑Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ邋．逦Ｔ逦？逦，逦？逦．邋Ｔｅｍｐｌａｔｅ－ｄｒｉｖｅｎ逡逑ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ逦＿逦ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ逡逑ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋ｌｉｇａｎｄ－逦ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ逡逑ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ逦＾＊＊＊？？＊逡逑Ａ＋Ｂ逡逑—Ｃ逡逑＃邋（ＡＵＢ）逡逑？邋？靡邋／逦Ｎ逡逑Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ邋，逦，逦，逦逦逦，逦逦邋Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ逡逑ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ邋ｂａｓｅｄ逦ｓｃＭ－ａｓｓｅｍｂｌｙ逡逑ｏｎ邋ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ邋１逦；１邋？？？：？：邋．？逦ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋ｃｏｖａｌｅｎｔ逡逑ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ逦／ｆ邋？？邋？？逦ｃｏｎｊｕｇ

尤其是海洋微生物中分离得到［１７］。例如，从２００９年到２０１４年上半年，，逡逑来源于海洋微生物的环二肽占据了海洋生物中分离出的环二肽类化合物的９４％，逡逑如图１．６所示［１８］。然而，环二肽在过去的很长一段时间内却被认为是蛋白或者多逡逑肽分解的副产物而被忽视。对于环二肽最早的报道之一是１９２４年Ａｂｄｅｒｈａｄｅｎ和逡逑Ｋｏｍｍ对于环二肽形成的研宄。除了自然存在的环二肽外，环二肽分子还可以通逡逑过化学合成法包括固态高温缩合等人工合成。逡逑４％邋１％１％逦□邋Ｍａｒｉｎｅ逡逑ａ（；0ｒｇｏｎｉａｎ逡逑ａｌｇａｅ逡逑图１．６海洋生物中环二肽的分布Ｉ１８！逡逑Ｆｉｇ．邋１．６邋Ｔｈｅ邋ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｃｙｃｌｉｃ邋ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ邋ｒｅｐｏｒｔｅｄ邋ｆｒｏｍ邋ｍａｒｉｎｅ邋ｏｒｇａｎｉｓｍｓ１１８１逡逑１．２．３环二肽的活性逡逑环二肽作为天然活性产物的骨架，其生理活性引起了人们广泛的关注。大量逡逑实验表明，环二肽具有抗菌、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤活性以及作为细胞信号分逡逑子、保护神经元等作用。而一种环二肽分子可能同时具有多种生物活性，例如逡逑６逡逑
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所)
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R73-36;TQ464.7

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本文编号：2651455