他唑巴坦的合成工艺改进

发布时间：2020-05-07 01:49

【摘要】：他唑巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂,自上市以来,它与另两种β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦相比,具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点。他唑巴坦由于能和多种β-内酰胺类抗生素产生协同作用,从而有效的增加了它的抗菌活性,拓宽了它的抗菌谱。到目前为止,该药的市场前景依旧良好,在世界范围内,每年有十几亿美元的销售额。他唑巴坦的合成路线冗长复杂,原料成本高,收率低,污染高,是一直限制该工业发展的因素。针对合成工艺中存在的问题,本文对他唑巴坦合成工艺中的三种关键中间体进行了工艺条件优化。(1)对热裂解开环物的合成工艺条件提出改进。采用甲苯和环己烷混合溶剂法对工艺条件进行实验探究,经实验探索得到的适宜条件为,n(6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯亚砜):n(2-巯基苯并噻唑)1.1:1.0,溶剂质量比8.0:1,反应温度100℃,反应时间2.5h,收率为98.1%。混合溶剂法与传统方法相比,反应温度降低,能源消耗降低,副产物减少,环境污染少,收率和纯度两者均有提高。(2)提出了氢溴酸/亚硝酸钠为卤代环合试剂合成2α-甲基-2β-溴甲基青霉烷酸二苯甲酯的新方法。与溴化铜、无水氯化铜、盐酸/亚硝酸钠为卤代环合试剂时进行对比,结果表明氢溴酸/亚硝酸钠为卤代环合试剂时收率最高。通过正交试验优化了卤代环合试剂为氢溴酸/亚硝酸钠时的反应条件,正交实验结果得到的较优工艺条件为,催化剂质量分数为3.5%,n(热裂解开环物):n(氢溴酸):n(亚硝酸钠)1:3:6,反应时间2.5h,m(二氯甲烷):m(热裂解开环物)7.5:1,反应温度-5℃,收率为85.9%。氢溴酸/亚硝酸钠作为环合试剂本身廉价易得,尤其在反应温度和反应时间上都体现出最大的优势,用时短,反应条件温和,并且收率高,更适于工业化生产。(3)采用直接引入三氮唑的方法合成2α-甲基-2β-(1H-1,2,3-三氮唑)甲基青霉烷酸二苯甲酯,以丙酮/水为反应溶剂,经实验探索得到的适宜条件为,反应时间15h,n(溴代环合物):n(1H-1,2,3-三氮唑)1:20,反应温度40℃,V(丙酮):V(水)3.5:1,催化剂15g,收率为65.8%。与现有的生产工艺相比,直接引入三氮唑法,减少了合成工艺步骤,优化了反应条件,克服了易燃易爆的生产安全问题,更符合工业生产的安全性原则。产物经熔点测定、IR、~1HNMR、MS等分析表征,确定合成了三种目标产物。
【学位授予单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ463

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