吡唑并嘧啶与三唑并嘧啶类化合物合成及其生物活性研究
发布时间：2020-05-07 21:24
【摘要】：除草剂作为三大农药种类之一,在提高作物产量和保障粮食安全方面占据十分重要地位。然而,随着世界人口增加和杂草抗性增强,绿色环保型除草剂的研发将面临巨大挑战,基于新型靶标的新型除草剂的研究将成为当今社会的迫切需要。2C-甲基赤藓糖-4-磷酸途径(MEP途径)不存在于人和动物体中而存在于许多细菌和植物中,研究该途径关键酶抑制剂对研发新型除草剂具有重要意义。IspD酶是MEP途径第三个关键酶,有文献报道吡唑并嘧啶类化合物和三唑并嘧啶类化合物对IspD酶有抑制活性。本学位论文在前人研究基础上,设计并合成了新型的吡唑并嘧啶类化合物和三唑并嘧啶类化合物,并研究了这些化合物的生物活性。具体内容如下:1.概述了除草剂的研究现状、MEP途径及其关键酶、IspD蛋白酶及其抑制剂、吡唑并嘧啶和三唑并嘧啶类化合物的生物活性,提出了本论文的研究课题。2.吡唑并嘧啶类化合物的合成及表征。以5-氨基-1H-吡唑-4-竣酸乙酯和三氟乙酰乙酸乙酯为原料,依次发生环合反应、氯代反应、亲核取代反应,得到20个目标化合物。通过1HNMR、13CNMR、19FNMR和HRMS等表征技术手段,对所合成化合物进行了结构确定。3.三唑并嘧啶类化合物的合成及表征。以苯乙酸类化合物为起始原料,与氯化亚砜反应制得苯乙酰氯,再与氨基胍盐酸盐反应得到苄基取代的三氮唑;其与乙酰乙酸乙酯进行关环,得到苄基取代的1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶类化合物;进一步用三氯氧磷进行氯代,与酚类化合物亲核取代,得到20个目标化合物。通过1HNMR、13CNMR、19FNMR和HRMS等表征技术手段,对所合成化合物进行了结构确定。4.运用标准室内平皿法(NY/T.1155.1-2006),对所合成化合物进行除草活性初筛。测试了不同浓度的吡唑并嘧啶和三唑并嘧啶类化合物对单子叶植物稗草和双子叶植物油菜的根与茎的生长抑制作用。分析总结发现:大部分化合物对单子叶植物稗草和双子叶植物油菜的生长都表现出一定的抑制作用。在100 ppm的浓度下,大多数化合物对双子叶植物油菜根和单子叶植物稗草根与茎的抑制活性达到Ⅲ-Ⅰ级;当浓度降低时,化合物对单子叶植物稗草和双子叶植物油菜的根和茎的生长抑制率也变小。
【图文】：
解为五碳单体一异戊二烯基二磷酸（ＩＰＰ）及其异构体二甲基烯丙基二磷酸逡逑（ＤＭＡＰＰ）［９８］，所以ＩＰＰ和ＤＭＡＰＰ是合成所有类异戊二烯化合物的原料。多年来，逡逑人类一直认为甲羟戊酸（ＭＶＡ）途径是合成ＩＰＰ和ＤＭＡＰＰ的唯一途径（如图１－１Ａ）。然逡逑而经过多年的研究发现，生物体具有不同于ＭＶＡ的新途径。逡逑近年来研宄发现，普遍存在于细菌和植物必需代谢过程中而很少存在于动物中逡逑的非甲羟戊酸途径（ＭＥＰ途径）涉及七种关键酶（如图１－１Ｂ），所以这七种关键酶的抑制逡逑剂可以作为抗恶性疟原虫药物和新型除草剂［１１，１２］。ＭＥＰ途径的七种关键酶分别是１－逡逑脱氧－Ｄ－木糖－５－磷酸合成酶（ＤＸＳ）、１－脱氧－Ｄ－木糖－５－磷酸还原异构酶（ＩｓｐＣ）、４－二磷逡逑酰胞苷基－２Ｃ－Ｄ－赤藓糖醇转化酶（ＩｓｐＤ）、４－二磷酰胞苷基－２Ｃ－Ｄ－赤藓糖醇激酶（ＩｓｐＥ）、逡逑２（：－甲基－０－赤藓糖醇－２，４－环二磷酸合成酶（１印？）、２（：－甲基－０－赤藓糖醇－２，４－环二磷酸逡逑还原酶（ＩｓｐＧ）、１－轻基－２－甲基－２（Ｅ）－丁烯基－４－二磷酸还原酶（ＩｓｐＨ）［１３’９８］。逡逑２逡逑
以及色氨酸衍生物四氢Ｂ比陡并Ｂ引嗓（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏｉｎｄｏｌｅ）［２４］等；ＩｓｐＥ酶的抑制剂含逡逑有苯酚基噻嗪衍生物（ｔｈｉａｚｏｌｙｌｐｈｅｎｏ丨）［２５］；邋ＩｓｐＦ酶的抑制剂含有噻唑并嘧啶衍生物。逡逑这些典型酶抑制剂的分子结构如图１－２所示。逡逑Ｃｌ邋ＤＸＳ邋０逦ＩｓｐＣ逡逑时邋ｔｒ。ＯｉＣＯ邋＿逡逑Ｏ逦尸逡逑Ｋｅｔｏｃｌｏｍａｚｏｎｅ逦Ｆｏｓｍｌｄｏｍｙｃｉｎ逦ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ逦／／％逡逑ｔｈｉａｚｏｌｙｉｐｈｅｎｏｌ逦Ｆｏｓｍｌｄｏｍｙｃｉｎ邋ａｎａｌｏｇｕｅ）逦Ｐｓｅｕｄｉｌｉｎ逦ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏｌｎｄｏｌｅ逡逑图１－２邋ＭＥＰ途径七个关键酶典型抑制剂分子结构逡逑我们课题组在前期研究中，进行了基于ＩｓｐＤ酶结合位点结构的除草剂先导化合逡逑物分子设计合成和生物活性研宄。通过虚拟筛选、先导结构化合物合成和结构优化，逡逑设计合成了三唑并嘧啶类、氨基嘧啶类、苯并噻唑类、苯基吡唑类、吡唑并嘧啶类逡逑等五大类先导结构化合物４００余个；建立了拟南芥靶标蛋白ＩｓｐＤ的表达纯化和基于逡逑靶标的高通量筛选方法？，通过合成高活性化合物的荧光分子探针，研宄了高活性化逡逑合物抑制作用机理。这些研宄工作为后续新型除草剂的合成奠定了良好的工作基逡逑础。逡逑１．３邋ＩｓｐＤ蛋白酶的结构、功能及抑制剂逡逑１．３．１邋ＩｓｐＤ蛋白酶的结构和功能逡逑２００１年，，Ｒｉｃｈａｒｄ邋Ｓ．邋Ｂ．等人发表了一篇基于高度有序的ＩｓｐＤ蛋白酶单斜晶形结构逡逑（１．５５邋Ａ）和机理的文章
【学位授予单位】：华中师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ457.2
本文编号：2653568
【图文】：
解为五碳单体一异戊二烯基二磷酸（ＩＰＰ）及其异构体二甲基烯丙基二磷酸逡逑（ＤＭＡＰＰ）［９８］，所以ＩＰＰ和ＤＭＡＰＰ是合成所有类异戊二烯化合物的原料。多年来，逡逑人类一直认为甲羟戊酸（ＭＶＡ）途径是合成ＩＰＰ和ＤＭＡＰＰ的唯一途径（如图１－１Ａ）。然逡逑而经过多年的研究发现，生物体具有不同于ＭＶＡ的新途径。逡逑近年来研宄发现，普遍存在于细菌和植物必需代谢过程中而很少存在于动物中逡逑的非甲羟戊酸途径（ＭＥＰ途径）涉及七种关键酶（如图１－１Ｂ），所以这七种关键酶的抑制逡逑剂可以作为抗恶性疟原虫药物和新型除草剂［１１，１２］。ＭＥＰ途径的七种关键酶分别是１－逡逑脱氧－Ｄ－木糖－５－磷酸合成酶（ＤＸＳ）、１－脱氧－Ｄ－木糖－５－磷酸还原异构酶（ＩｓｐＣ）、４－二磷逡逑酰胞苷基－２Ｃ－Ｄ－赤藓糖醇转化酶（ＩｓｐＤ）、４－二磷酰胞苷基－２Ｃ－Ｄ－赤藓糖醇激酶（ＩｓｐＥ）、逡逑２（：－甲基－０－赤藓糖醇－２，４－环二磷酸合成酶（１印？）、２（：－甲基－０－赤藓糖醇－２，４－环二磷酸逡逑还原酶（ＩｓｐＧ）、１－轻基－２－甲基－２（Ｅ）－丁烯基－４－二磷酸还原酶（ＩｓｐＨ）［１３’９８］。逡逑２逡逑
以及色氨酸衍生物四氢Ｂ比陡并Ｂ引嗓（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏｉｎｄｏｌｅ）［２４］等；ＩｓｐＥ酶的抑制剂含逡逑有苯酚基噻嗪衍生物（ｔｈｉａｚｏｌｙｌｐｈｅｎｏ丨）［２５］；邋ＩｓｐＦ酶的抑制剂含有噻唑并嘧啶衍生物。逡逑这些典型酶抑制剂的分子结构如图１－２所示。逡逑Ｃｌ邋ＤＸＳ邋０逦ＩｓｐＣ逡逑时邋ｔｒ。ＯｉＣＯ邋＿逡逑Ｏ逦尸逡逑Ｋｅｔｏｃｌｏｍａｚｏｎｅ逦Ｆｏｓｍｌｄｏｍｙｃｉｎ逦ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ逦／／％逡逑ｔｈｉａｚｏｌｙｉｐｈｅｎｏｌ逦Ｆｏｓｍｌｄｏｍｙｃｉｎ邋ａｎａｌｏｇｕｅ）逦Ｐｓｅｕｄｉｌｉｎ逦ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏｌｎｄｏｌｅ逡逑图１－２邋ＭＥＰ途径七个关键酶典型抑制剂分子结构逡逑我们课题组在前期研究中，进行了基于ＩｓｐＤ酶结合位点结构的除草剂先导化合逡逑物分子设计合成和生物活性研宄。通过虚拟筛选、先导结构化合物合成和结构优化，逡逑设计合成了三唑并嘧啶类、氨基嘧啶类、苯并噻唑类、苯基吡唑类、吡唑并嘧啶类逡逑等五大类先导结构化合物４００余个；建立了拟南芥靶标蛋白ＩｓｐＤ的表达纯化和基于逡逑靶标的高通量筛选方法？，通过合成高活性化合物的荧光分子探针，研宄了高活性化逡逑合物抑制作用机理。这些研宄工作为后续新型除草剂的合成奠定了良好的工作基逡逑础。逡逑１．３邋ＩｓｐＤ蛋白酶的结构、功能及抑制剂逡逑１．３．１邋ＩｓｐＤ蛋白酶的结构和功能逡逑２００１年，，Ｒｉｃｈａｒｄ邋Ｓ．邋Ｂ．等人发表了一篇基于高度有序的ＩｓｐＤ蛋白酶单斜晶形结构逡逑（１．５５邋Ａ）和机理的文章
【学位授予单位】：华中师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ457.2
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 韩凤英;;新型三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂[J];农业知识;2013年31期
本文编号：2653568
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