异丁苯酰化-加氢-羰基化新工艺合成布洛芬研究

发布时间：2020-05-13 14:58

【摘要】：布洛芬是一种非甾体抗炎药,与扑热息痛、阿司匹林、安乃近一起被称为解热镇痛“四大金刚”,其解热镇痛效果明显,不良反应小。为了响应国家对“清洁生产”的呼声,我国迫切需要一种合成布洛芬的新工艺。以异丁苯为起始原料经傅克酰基化、加氢还原和羰基化三步合成布洛芬,相较于国内已工业化的Boots工艺的五步反应,BHC工艺是一种典型的原子经济性反应。因此展开BHC工艺合成布洛芬的研究并进行产业升级改造很有必要。本论文开展了异丁苯经傅克酰基化生成对异丁基苯乙酮、对异丁基苯乙酮催化加氢生成对异丁基苯乙醇和对异丁基苯乙醇羰基化生成布洛芬的全新清洁合成工艺较为系统全面的研究,主要研究内容和结果如下:(1)对异丁苯经傅克酰基化生成对异丁基苯乙酮合成工艺进行了研究,实验通过单因素的考察以及实验条件的控制对其进行工艺优化,确定最佳的反应物摩尔配比为三氯化铝:乙酰氯:异丁苯=M_1:M_2:1;最佳反应温度为0-10℃;反应物的滴加顺序为三氯化铝(二氯甲烷)→乙酰氯→异丁苯;在后续的水解反应中水解温度为15-20℃;为确保目的产物对异丁基苯乙酮的质量要尽可能加快滴加速度,由上述条件下完成反应对异丁基苯乙酮的收率能达到97%以上。(2)对Pd/C催化对异丁基苯乙酮加氢生成对异丁基苯乙醇合成工艺进行了研究,实验通过单因素的考察对其进行工艺优化,确定最佳的反应条件为:30 g对异丁基苯乙酮,m(对异丁基苯乙酮):m(甲醇)=1:3;T=30℃;P=0.8 MPa;m(5%Pd/C)=2.4 g;m(30%NaOH)=X_1 g,由上述条件下完成反应对异丁基苯乙醇的收率可以达到96%以上。在一定的实验条件范围内,经正交实验确定了加氢反应影响因素的主次顺序:催化剂用量NaOH用量氢气的压力。并对Pd/C催化剂反应前后进行N_2-吸附脱附、TEM、XRD表征分析,确定了催化剂在反应过程中活性降低的原因。(3)对对异丁基苯乙醇羰基化生成布洛芬合成工艺进行了研究,实验通过单因素的考察和正交实验,确定了最佳的反应体系为:PdCl_2(PPh_3)_2-TsOH-NCl-CuCl_2PdCl_2-H_2O-1,4-二氧六环;较佳的反应条件为:m(对异丁基苯乙醇)=22.25 g,m(对甲苯磺酸)=4.27 g,m(NCl)=0.98 g,V(1,4-二氧六环)=78 ml,V(H_2O)=6 ml,T=110℃,P(CO)=5.5 MPa,由上述条件下完成反应布洛芬的收率能达到82%。在一定的条件范围,经正交实验确定了羰基化合成影响因素的主次顺序:温度压力催化剂的类型溶剂的类型。
【图文】：

布洛芬,结构式

简介ibuprofen)由碳氧氢三种元素组成，中文化学名称为：别名：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，2-(4-异丁基苯异丁苯丙酸，拔怒风，芬必得，异丁洛芬，右旋布洛rufin，Adran，Advil，Andran，Bluton，Brufen，Dobuprofen)分子式：C13H18O2；分子量为 206.28[1]；CAS ，，EINECS 号：239-784-6；其溶点为 74.5-77.5 ℃，沸.6 ℃(760 mmHg)；其外观性状为白色结晶粉末，常温氯甲烷、氯仿或乙醚等溶剂中易溶，不溶于水，布洛，含有羧基，因此在氢氧化钠或碳酸钠等碱性溶液中和中和反应。布洛芬具有解热镇痛[2]的作用，而且可用。结构式如图 1-1 所示：

重排法,布洛芬,转位

1.2.1 转位重排法(Boots 法)国内主要厂家(如：山东淄博新华制药股份有限公司)普遍懫用的一种合成方法就是经过多年的工艺探索研究出的 1，2-转位重排法(Boots 法)[7]。布洛芬以氯代丙酰氯、异丁苯、无水三氯化铝[8]、二氯甲烷为主要原料，经傅克、水解、水洗提取、二氯甲烷回收得到氯酮；石油醚或甲基环己烷作为溶剂，酸性条件下氯酮与新戊二醇经缩合反应得到缩酮；缩酮经布洛芬锌作用下经转位重排得重排酯；重排酯在碱性条件下经水解反应得到布洛芬钠盐；布洛芬钠盐在酸性条件下经低温结晶得到布洛芬粗品；粗品布洛芬经精制、活性炭脱色、压滤、结晶、离心、干燥得成品布洛芬。此工艺各步反应的收率都很高，终产物布洛芬外观性状和各项指标均满足原料药生产标准。但同时也存在这不足：工艺繁琐，耗时较长，原子利用率和回收率偏低。例如：布洛芬钠盐母液首先要经减压蒸馏将溶剂石油醚或甲基环己烷回收，然后得到的残液经醚化反应、水解反应得到缩合剂新戊二醇，而且醚化反应收率偏低造成了较贵原料新戊二醇的流失，相应的生产成本也会提高。整个合成路线的反应方程式如下图所示：
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.6

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