氨氯地平手性对映体竞争吸附等温线的测定及其模拟移动床色谱拆分过程的应用研究

发布时间：2020-05-15 14:18

【摘要】：氨氯地平主要应用于临床治疗高血压和心绞痛。其分子结构中含1个手性碳原子,故有1对对映体。左旋氨氯地平是氨氯地平混合物起主要药效作用的对映单体,相比右旋氨氯地平在治疗降压方面要强近千倍。所以,拆分氨氯地平对映体对人们使用药物避免副作用,对于人们的健康十分重要。色谱分离是手性拆分中的一种重要办法。制备色谱的拆分过程主要是非线性竞争吸附,这是由于对映单体之间分离是在高浓度溶剂下进行。模拟移动床(SMB)色谱在制备过程中,需要选择正确的吸附模型,以此来提供准确的模型参数,提高分离过程参数选择的最佳值,使其达到分离最优化。本文使用逆向法来确定吸附等温线模型。选用氨氯地平对映体药物体系,在10℃温度下,配制一定高浓度的氨氯地平溶液,通过高效液相色谱,在手性柱Chiralpak OD-H色谱柱上,测定过载流出曲线。使用计算机程序对过载流出曲线进行拟合,获得氨氯地平在此温度下的吸附等温线模型和模型参数。色谱柱模型选择平衡扩散模型,用来体现氨氯地平在色谱柱中的瞬时过程。使用计算机程序对实验数据进行拟合时,需要先找到一个最佳的初始值,再使用Levenberg-Marquardt算法(LMA)对模型参数进行优化。若是人为选择参数初值,十分耗时而且十分困难,但是利用非支配基因算法(NSGA-II)来确定吸附等温线模型参数,却可以在无数参数可能中,搜索到最佳初值。两种算法的结合,才能准确,快捷拟合出吸附等温线模型参数。通过计算机程序对实验数据的拟合及模型参数的验证结果,发现5参数的Bi-Langmuir模型拟合程度最佳。利用所确定的模型和模型参数,应用到“三角形理论”中,以便取得模拟移动床在分离过程中的最佳操作条件。模拟移动床的模拟实验,确立了氨氯地平对映体的拆分条件,左旋氨氯地平的产率和纯度能够达到100%和98%。分析模拟移动床操作条件Ts,QD,QR,QE对左旋氨氯地平产率和纯度的影响。
【图文】：

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ipine）又称为安洛地平(图 1-1）、阿洛地平，分子现黄色，固体状态，没有特殊气味。氨氯地平氨氯地平作为手性药物，有一个手性碳原子，氨氯地平药物相对于其它药物具有药效时间长性药物都会有一个或两个及两个以上的手性中体，但是每个对映单体对人的药效作用不尽相同分有作用，但也有的对应单体有毒副作用。氨氯氯地平（图 1-2），左旋氨氯地平相比于右旋氨强近千倍，，也比消旋体高两倍[3-4]。反应停事件性。一个手性中心的手性药物，若一对对映体中有可能就是有毒副作用。为了保证人们的生命步取代氨氯地平消旋体药物。研究拆分左旋氨氯的潜力。

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图 1-2 氨氯地平单一对映体的结构式（a: （S）-氨氯地平； b:（R）-氨氯地平Fig. 1.2 Chemical structure of The structural formula of amlodipine monomeric(a:（R）- amb:（S）- amlodipine)右旋氨氯地平在治疗人们高血压上没有作用，却可能有水肿等毒副反应发地平消旋体拆分得到的左旋氨氯地平，其药品用量却比消旋体药物少了一倍，作用减轻，因此，左旋氨氯地平会成为新的药品上市[5]。氨氯地平消旋体是一种混合物，是由左氨氯地平和右氨氯地平等量比例构血压药及治疗冠心病方面，氨氯地平在全球上都被大量的患者使用[6]。这种心的治疗，主要依靠左旋氨氯地平，右旋氨氯地平在抗血压作用上，几乎没有效对于氨氯地平的研究也有自己的独立知识产权，这种技术就是通过手性拆分技氯地平消旋体中的左旋氨氯地平进行拆分出来，进而得到目标产品左旋氨氯地到水解方面的问题，获得的是左旋氨氯地平苯磺酸盐。这种药物是中国首个手高血压药物。中国的市场上有施美制药、施慧达药业、扬子江药业等一些生产该领域，其销售额具有 18 亿人民币规模。
【学位授予单位】：温州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1;O652.63

【参考文献】