基于羟基~羧酸根超分子合成子的药物共晶设计、制备与性能评价

发布时间：2020-06-11 22:33

【摘要】：在制药行业,药物的研发是一个漫长、艰巨且昂贵的过程,通常伴随着高风险和低成功率。据统计,大约只有1%的药物活性组分被成功开发和上市。药物开发所面临的主要挑战是药物在物理化学性质如溶解性、稳定性、渗透性等方面存在缺陷。固态药物的性质与结构息息相关,显然,通过改变药物的固态形式可以改善药物的理化性质。近年来,药物共晶作为一种新的药物固态形式,为开发出具有优异物化性能和药理学性质的新药产品提供了新策略,受到了制药行业和晶体学者的广泛关注。本论文选择四种不同亚类的黄酮类药物为研究对象,甜菜碱作为共晶试剂,以羟基~羧酸根超分子合成子为理论指导,通过共晶的策略改善黄酮类药物的理化性质。此外,本论文还通过晶体学手段对2-吡啶甲酸固体~(13)C化学位移进行了理论归属归属。(1)利用溶剂挥发法分别制备了黄芩素、根皮素和槲皮素与甜菜碱的共晶,通过单晶解析获得了它们的共晶结构,结构分析显示,制备的三种共晶中,黄酮与甜菜碱之间都存在强健的羟基~羧酸根相互作用。通过机械研磨或者混悬的方法可分别大量制备共晶样品,并对所制备的样品进行了PXRD、DSC、固体核磁共振等一系列表征,获得了它们的指纹图谱。溶解度实验显示,所制备的三种共晶均显示出较优的溶解性能,BAI-BTN、PHL-BTN和QUE-BTN平衡溶解度分别提高了1.73、1.59和3.67倍。稳定性实验表明,所制备的三种共晶在中70%-85%RH条件下具有较优的物理稳定性。(2)通过溶剂挥发法、机械研磨法和旋转蒸发法得到了有关大豆素与甜菜碱的三种共晶,其中晶型A与晶型B获得了单晶结构,结构分析显示,晶型A与晶型B的化学计量比不同,且氢键作用位点存在差异。溶解实验表明,所制备的晶型B与原料相比,平衡溶解度提高了大约2.2倍。(3)2-吡啶甲酸是药物共晶设计中常用的共晶试剂,在固态中存在中性分子与两性离子两种状态。由于超长的质子纵向弛豫时间,对PCA的固体~(13)C化学位移进行实验归属存在困难,本论文通过建立一个虚拟的晶体结构,基于该结构计算得到的~(13)C化学位移均与实验值均表现出较理想的一致性,标准偏差??_C=2.1,最大??_C值小于5,这在计算误差范围内,结果表明计算精度合理,这为以后有关晶体复合物中2-吡啶甲酸的存在状态提供判断依据。
【图文】：

合成子,超分子,药物,共晶

基于羟基～羧酸根超分子合成子的药物共晶设计、制备与性能评价1.2 超分子合成子在药物共晶中的应用药物共晶作为一种新型的药物固体形式，，具有广阔的应用前景和发展前景。目前有许多研究主要集中在药物共晶的设计上。在设计过程中，有许多具有参考价值的理论性和经验性资源，如英国剑桥数据库（CSD），它是研究晶体结构中分子间相互作用的有用工具，通过参考 CSD 中包含的已知晶体结构中稳定的氢键基序[11-1来识别晶体结构与性质之间的关系。根据这些研究发现，羧酸，酰胺和吡啶等官能团特别容易形成超分子合分子。图 1-1 是药物共晶设计中比较常用的超分子合成子

扑热息痛,磺胺二甲嘧啶,卡马西平,氟康唑

青岛科技大学研究生学位论文型Ⅱ与晶型Ⅰ相比，具有更优的压片特性，然而晶型Ⅱ的热稳定性比较差，限制了它在商业上的应用。许多课题组尝试通过药物共晶的方法来改变扑热息痛晶体的固态堆积，从而提高其物化性质。扑热息痛分子中含有一个酰胺基团（图 1-2），比较容易和羧酸类的 CCF 形成分子间氢键，依据超分子合成子原则，Karki[17]和 Sander[18分别得到了扑热息痛与草酸（OXA）以及扑热息痛与 2,4-二羟基苯甲酸(PDA)的共晶。与扑热息痛的晶型Ⅰ相比，这两种共晶均表现出更优的压片性能与热稳定性。
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1

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