Endolides A-B和Rhizonin A的全合成研究

发布时间：2020-06-12 21:10

【摘要】：本文研究工作分为两部分,第一部分是天然产物endolides A和B的全合成研究,第二部分是天然产物rhizonin A的全合成研究。Endolides A和B是从海绵衍生真菌Stachylidium sp.中分离而来,这两个天然产物都是12元环的均环肽化合物,且都是由四个L型的氨基酸残基组成,分子结构中含有着非常罕见的3-(3-呋喃)-丙氨酸残基。在生物活性测试中发现,endolide A具有保护加压素受体1A(V1AR或AVPR1A)的作用,K_i为7.04μM;endolide B具有保护5-羟色胺受体2B(5-HT_(2B))的作用,K_i为0.77μM。在endolides A和B的全合成过程中,本文从N-Boc保护的碘代丝氨酸开始,用Negishi交叉偶联的方法非常高效的得到了3-(3-呋喃)-L-丙氨酸衍生物,随后经过尝试,我们通过几步接肽反应得到四肽的关环前体,用T_3P做为关环试剂,在氮甲基位点关环。整个合成的最长线性步骤都为12步,endolide A的总收率为16.2%;endolide B的总收率为16.0%。从而完成了endolides A和B的首次全合成。1983年,Pieter S.Steyn等人从培养的真菌根霉小孢子菌株中,分离得到了天然产物rhizonin A,后来在2007年的一篇研究报道证明,rhizonin A来自于一种属于伯克霍尔德菌属的细菌,这种细菌生存在真菌的胞液内。Rhizonin A是一个21元环的均环肽化合物,由七个不同的氨基残基组成,其中包含有一个3-(3-呋喃)-L-NMe-丙氨酸残基和一个3-(3-呋喃)-D-NMe-丙氨酸残基。相关的生物活性测试表明,rhizonin A具有很严重的肝毒性,还有使体重减小和促进种子发芽及生长的作用。Rhizonin A的首次全合成是由Daisuke Uemura课题组在2009年完成,但其合成路线达17步,且总收率不到1.2%。本文在前面3-(3-呋喃)-丙氨氨酸衍生物的合成基础上,对rhizonin A的全合成进行了研究。最后以最长线性步骤9步,总收率10.7%的结果完成了天然产物rhizonin A的全合成研究。
【图文】：

天然产物,环肽,示例

2图 1.1 环肽天然产物示例合成的意义肽类天然产物进行全合成研究有着很重要的意义，一是由于很多环肽类显著的生物活性，且具备着良好的治疗作用和潜在的药用价值；二是由物在自然界含量低，分离得到的量极少；三是通过对天然产物的全合成正化合物的构型。活性与药用价值类化合物在自然界中的分布十分广泛，动物、植物、海洋生物、放线菌

抗菌活性,药物,示例

末端氨基和羧基，可以抵抗肽链端解酶对它的降解。一些环肽天然产物还可以通过膜，比如 cyclosporinA 就是一个很好的具有膜渗透性的例子，后来的研究也表明，类药物比直链肽药的膜渗透性能好[11,12]。总之，环状结构的刚性，受体的选择性，化学的稳定性以及膜通透性，这些特性使环肽类化合物具有成为治疗药物和生物工巨大潜力。环肽类化合物结构的多样性使其具有广泛的生物活性，包括抗菌活性、免疫抑性、抗肿瘤活性等。在抗菌活性方面，如 tyrocidine 和 gramicidin S 就是很好的例子。Tyrocidine 早在年就被做为杀菌剂使用[13]，，最初它被鉴定为是没有末端自由基的氨基酸，因此推测合物结构是由末端氨基和羧基构成酰胺键的一个环状化合物[14]。Gramicidin S 也是具有抗菌活性的环肽天然产物。Tyrothricin[15]是 tyrocidine 和 gramicidin 的混合物，第一个商业抗生素，直到现在还在临床上有使用。
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ28;TQ460.1

【相似文献】