贝诺酯的合成工艺优化及过程分析

发布时间：2020-07-20 14:10

【摘要】：贝诺酯作为一种消炎、镇痛类药物,其在保持药效的前提下,因克服了对胃肠道的刺激而具有良好的药用价值。目前制备贝诺酯的方法分为两大类:直接合成法与阿司匹林酰氯两步法。但这两类方法存在反应温度过低、反应时间久或反应过程易水解而导致产率较低等问题。本文主要采用以阿司匹林、对乙酰氨基酚为原料,在4-吡咯烷基吡啶(4-pyy)/二环己基碳二亚胺(DCC)条件下催化、脱水合成贝诺酯。经实验探究得到一种合成温度适宜、合成时间短、溶剂用量小、过程易控且产物易分离的贝诺酯合成方法。对于贝诺酯的合成过程分析,目前较多地使用高效液相、气相色谱、薄层色谱等分析检测手段,但这些分析方法存在不易操作,所需时间长,消耗成本较高等问题。由于红外光谱、拉曼光谱成功地避开了上述缺点且在快速检测和在线分析上得到了越来越广泛的应用。因此,本文基于角度度量法与光谱技术建立了预测贝诺酯含量的分析模型,实现了在线分析贝诺酯的合成过程。具体内容如下:(1)贝诺酯的合成工艺优化及定性分析:以对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸为反应底物,丙酮为溶剂,在4-pyy/DCC条件下催化、脱水合成贝诺酯。系统地研究了合成过程中不同催化剂、物料比、合成温度、合成时间、溶剂用量等因素对贝诺酯合成反应的影响。并通过红外光谱法(IR)、气相色谱法(GC)以及拉曼光谱法(Raman)对合成产物进行定性分析。贝诺酯合成优化工艺的最优工艺参数为:n_((阿司匹林)):n_((4-pyy))=27.4,n_((阿司匹林)):n_(DCC_)=1.08,V_((丙酮))=40 mL,T=50℃,t=2 h。(2)采用红外光谱快速分析贝诺酯的合成过程:通过采集贝诺酯合成过程样本以及贝诺酯对照品的原始红外光谱数据,以高效液相色谱仪测定过程样本的贝诺酯含量为真实值,对样本红外光谱数据进行角度转换,建立合成过程贝诺酯的定量分析预测模型。模型预测结果与真实值间的相关系数达到0.9953,预测均方根误差为0.0426。经实验验证,采用所建立的分析预测模型可用于贝诺酯的反应过程分析。(3)基于角度度量法与拉曼光谱在线分析贝诺酯合成过程:首先利用拉曼光谱仪在线采集反应过程中不同时间点下的拉曼光谱数据,并作为预测模型的自变量;同时以高效液相色谱仪测定对应时间点下的贝诺酯含量作为预测模型的因变量,建立基于角度度量法在线分析贝诺酯合成过程的PLS预测模型。模型预测结果与真实浓度值相比,其线性相关系数达0.9909,所得到的均方根误差为0.0326。采用所建立的分析模型可用于贝诺酯的反应过程分析,也为实现反应过程在线分析提供了一种新的且有效的方法。
【学位授予单位】：广西科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ463
【图文】：

（2）4-pyy 吡啶环上的 N 进攻阿司匹林的羧基 C 后会接着进攻对乙酰氨基酚基氢，获得氢后离去，而羧基与羟基结合成酯[55-60]。因此，由实验得出，当 n（阿林）: n（4-pyy）=27.4 时，催化剂的催化效果最佳。（3）丙酮作为该反应体系的溶剂，需要满足阿司匹林、对乙酰氨基酚等的溶解丙酮的用量也不能随意增加，因为反应中产生的 DCU 会部分溶于丙酮，导致合物不纯，所以需要控制丙酮的用量。通过实验得出：当 V（丙酮）=40 mL 时，合成最佳。（4）温度是有机合成反应的关键，其既可以增大反应的速率，又可以抑制反进行。在该反应体系中，酯化前各反应物的断键需要吸收热而酯化时又会放热对于该反应体系，总吸热大于总放热，属于吸热反应。通过实验得出：当 T=50 成结果最佳。2.2.3 合成产物分析.2.3.1 气相色谱分析（GC）按照 2.1.4.1 条件，采集贝诺酯对照品以及产物的气相色谱图，如图 2-2 所示：12.14 12.15

图 2-4 贝诺酯对照品与合成产物的拉曼光谱图Figure 2-4 Raman spectra of benorilate and produt结通过对 TEMED、TEDA、4-pyy 三种不同催化剂催化合，得到4-pyy的催化效果最佳，其平均产率达到40.82 %，化平均产率，故选择 4-pyy 作为该反应体系的高效催化 数据处理软件设计分析了贝诺酯合成工艺的各个影响因贝诺酯的最优工艺条件：n（阿司匹林）: n（4-pyy）=27.4，n（阿司匹林，T=50 ℃，t=2 h。最优合成工艺条件下的平均产率可达以及 Raman 三种方法对合成产物进行定性分析。诺酯反应体系与其他方法相比，反应温度适中、反应时价、过程易控且产物易分离。

图 3-1 基于光谱绝对强度模型建立的流程图ure 3-1 Flow chart based on the spectral absolute intens量法建立模型品的红外光谱数据作为角度度量法的基准向模型的流程图建立基于角度度量法的预测模否主成分分析光谱数据预处理校正集预测集数据

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本文编号：2763548