基于同轴静电喷雾技术的生物粘附型固体分散体的制备与评价

发布时间：2020-08-03 17:55

【摘要】：本论文构建了一种基于静电喷雾技术的具有生物粘附性核壳结构型的药物传递系统,将固体分散体和生物粘附技术相结合以改善BCS IV类药物替格瑞洛溶解度低、生物利用度差的问题。克服替格瑞洛在体内难溶、难吸收的缺点,探索难溶、难吸收药物提高生物利用度的可行性,为难溶、难吸收类药物剂型的开发奠定基础。同时,对于促进学科之间的交叉应用,推动新剂型的开发和新剂型药物作用机理的评价有重要的科学意义。第一部分综述本部分主要围绕静电喷雾技术原理、发展进行阐述,分别对单轴和同轴静电喷雾技术进行介绍,另外对静电喷雾技术的影响因素如表面张力、液体粘度、载体分子量、溶液电导率、电场电压、溶液流速、接收距离和针头内径进行详细的介绍;同时,对固体分散体和生物粘附材料的相关内容进行综述;最后介绍了本文的模型药物-替格瑞洛的理化性质、药动学等。为后续论文实验的进行打好基础。第二部分制剂前研究建立了一种替格瑞洛体外样品的分析方法,该方法采用紫外分光光度仪检测样品吸光度进而计算含量。其方法学结果显示,该方法专属性好、灵敏度高制剂中辅料不会影响替格瑞洛的含量检测,且替格瑞洛浓度在1~25μg/mL之间线性关系较好;替格瑞洛样品的精密度(日间、日内)低于2%,回收率在98%~102%之间,样品在72 h内稳定性好。油水分配系数考察表明,替格瑞洛在正辛醇-水体系中的logP值为1.65,说明药物脂溶性好、水溶性差。并建立了高效液相色谱法检测替格瑞洛小肠吸收实验样品,其方法学考察结果符合要求。通过体肠灌流法研究了替格瑞洛原料药在大鼠各肠段的吸收情况,实验结果显示,所选肠段对替格瑞洛原料药的吸收较小,替格瑞洛原料药在空肠处吸收最佳。第三部分单轴静电喷雾替格瑞洛固体分散体的制备及体外评价本部分以核层-替格瑞洛固体分散体(Ticagrelor solid dispersion,T-SD)的形态特征、收率等为指标,通过单因素实验将T-SD的制备条件进行了优化:载体为泊洛沙姆188、药载比为1:3;优化工艺参数为:流速0.15mm/min、接收距离18cm、正电压18 kV,针头内径0.5 mm。电镜扫描结果显示,静电喷雾制备的T-SD粒径约为760 nm,样品呈球状颗粒。DSC结果显示,样品中的替格瑞洛主要以无定型形态存在。体外释放结果表明,替格瑞洛制备成固体分散体后5min的累积溶出度约60%,比原料药高出50%;T-SD在90min时的累积溶出度高达90%,比原料药高出40%,体外溶出度明显提高。第四部分同轴静电喷雾技术制备核壳结构的生物粘附型替格瑞洛固体分散体的工艺优化及其体外评价本章采用同轴静电喷雾技术以生物粘附材料为壳层,成功制备了替格瑞洛生物粘附型固体分散体(Ticagrelor bioadhesive solid dispersion,T-BSD),以样品的粘附力、溶出度、包封率为指标,对壳层生物粘附材料种类、材料的加入量、工艺参数进行了考察,确定生物粘附型壳层材料为Carbomer 940,加入量为150mg,优化的工艺参数为:正电压18 kV、负电压-2KV、距离18 cm、同轴喷头18G/21G、壳层流速0.1 mm/min、核层流速0.15mm/min。样品扫描电镜图显示,替格瑞洛生物粘附型制剂粒径约为1μm、呈规则的球状颗粒,同时将T-BSD样品在激光共聚焦显微镜(LSCM)进行检测,可观察到其具有明显的核壳结构。体外释药结果表明,同轴静电喷雾制剂的溶出度低于替格瑞洛固体分散体,但相比原料药有所提高。释药机理研究结果表明:替格瑞洛轴静电喷雾制剂在含0.01%吐温80的pH1.0盐酸介质中的释放为Fickian扩散。在T-SD和T-BSD生物粘附力测定结果中,T-BSD在各肠段的粘附效果均有较大提高。第五部分T-SD和T-BSD大鼠体内药动学研究本章建立了替格瑞洛体内样品的处理方法,通过高效液相色谱法分析替格瑞洛及其静电喷雾制剂的大鼠体内样品的血药浓度,对其方法学进行考察,结果显示替格瑞洛的含量测定不受空白血浆的影响,且此体内分析方法的回收率高、专属性好、精密度好,方法学符合要求。同时,对替格瑞洛原料药及其单轴固体分散体、同轴核壳生物粘附型固体分散体进行SD大鼠体内药动学研究。使用药动学软件DAS进行体内药动学分析,结果表明:原料药、单轴固体分散体、同轴核壳生物粘附型制剂半衰期(t_(1/2))为11.21 h,9.28h和12.09 h;平均滞留时间MRT为8.618 h,7.277h和9.441h;T_(max)分别为1 h,2 h和4 h,说明T-BSD能延长其在体内的停留时间。原料药的C_(max)为367.32 ng/mL,单轴固体分散体的C_(max)提高至868.32 ng/mL,同轴核壳生物粘附型制剂的C_(max)则为846.27 ng/mL,说明单同轴静电喷雾制剂均能提高替格瑞洛的溶解度;单轴固体分散体和同轴核壳生物粘附型制剂的相对生物利用度分别达到219.4%和430.4%,说明静电喷雾制备的替格瑞洛固体分散体、替格瑞洛核壳结构生物粘附型制剂可显著改善药物在体内的吸收。
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1
【图文】：

长扫描,全波,江苏大学,母液

江苏大学硕士学位论文鼠，雄性，220-250 g （江苏大学实验动物中心）与结果瑞洛体外分析方法的建立格瑞洛检测波长的确定取 10mg 替格瑞洛对照品于 100mL 容量瓶中，以少量甲醇溶解后定容，瑞洛母液。用甲醇将母液稀释为 20μg/mL，进行紫外扫描，检测替格瑞。检测结果如图 2.1 所示。

空白,原料药,辅料,长扫描

图 2.2 空白溶剂(A)、空白辅料(B) 、替格瑞洛原料药(C)全波长扫描图igure 2.2 Full-wavelength scan of blank solvent(A), blank excipient(B) , Ticagrelor bulk d 2.2 可知替格瑞洛原料药在 255、295、300nm 处都有较大吸收峰，而在300 nm 处，空白辅料和空白溶剂在 300 nm 处无吸收，因此不会对替格瑞影响，说明这种方法专属性好。滤膜吸附含 10mgT-BSD（T-SD）加入 100mL 的容量瓶中，甲醇溶解定容至刻度分别采用 6000 rpm 离心 5 分钟、滤膜滤去 1 mL 滤液、滤膜滤去 3 mL 5mL 滤液进行处理，每种处理方法制备两份样品，将制备的样品在 300n入标曲计算替格瑞洛的含量，结果如下表。表 2.8 滤膜吸附对替格瑞洛含量的影响Table 2.8 Effect of membrane adsorption on Ticagrelor contentMethod Content（%） RSD（%）

药典,溶出度,吐温,介质

.3 不同药载比的 T-BSD 在药典介质溶出度（A：药载比=1:1；B 药载比=1:3；C 药载re 2.3 Dissolution of Pharmacopoeia in T-BSD with different Drug to carrier ratio(A: Druratio = 1:1; B Drug to carrier ratio = 1:3; C Drug to carrier ratio = 1:5) 2.3 可以看出，不同药载比的 T-BSD 样品在药典规定溶出介质中溶出太处方优劣，需要降低吐温 80 的加入量。多次预试验后最终确定加入吐温1%，将不同药载比 T-BSD 样品在含 0.01%吐温 80 的溶出介质中溶出结果

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