化疗辅助用药福沙匹坦二甲葡胺合成工艺优化及放大

发布时间：2020-08-03 18:45

【摘要】：福沙匹坦二甲葡胺:英文名:Fosaprepitant Dimeglumine,化学名为1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸盐(2:1),福沙匹坦二甲葡胺注射剂可以为刚开始和多次使用抗肿瘤药化疗药物引起的急性和晚期等各种类型恶心呕吐患者提供更好的解决方案。在本篇文章中对多篇文献资料进行阅读研究,筛选了适合工业化的福沙匹坦二甲葡胺合成路线,通过小试研究进一步确定对每步反应的关键参数,实现了产品工艺路线的通顺,最后进行了中试放大生产。文章通过三步合成福沙匹坦二甲葡胺:以(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐为原料母核,3-氯甲基-1,2,4-三氮唑-5-酮作为侧链,在有机碱N,N-二异丙基乙胺的作用下经亲核取代反应得到阿瑞匹坦,然后阿瑞匹坦与焦磷酸四苄酯在强碱NaHMDS作用下制得膦酸二苄酯中间体,然后用甲醇处理得单苄酯,接下来在N-甲基D-葡糖胺的存在下催化先脱去苄基,然后再成盐得到福沙匹坦二甲葡胺粗品,最后在三丁基膦除钯后在乙醇、乙腈混合溶剂中析晶即可制得福沙匹坦二甲葡胺成品。为了对福沙匹坦二甲葡胺合成过程进行了优化,进行中试三批生产,产品质量合格,收率稳定,完成了工艺中试生产。产品经过元素分析(EA)、UV、IR、MS及NMR(H-NMR,C-NMR)、XRD、热分析(TG及DSC)检测,结构确证与文献报道一致。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.6
【图文】：

30601一中间体I高效液相色谱图

3o6DI一中间体I异构体测定系统适用性溶液高效液相色谱图

30601一中间体I异构体测定供试品溶液高效液相色谱

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本文编号：2780043