醋酸卡泊芬净生产工艺研究

发布时间：2020-08-22 05:37

【摘要】：卡泊芬净是新型棘白菌素类抗真菌药,作为处方药主要用于治疗侵袭性念珠菌病、对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病以及经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染。作为新一类棘白菌素类抗菌药物的代表,因其选择性高、抗菌活性好、安全性高、耐药性少等方面的明显优势,以及产品专利保护的逐个到期,必将成为全身抗真菌用药的研究热点。本论文通过对醋酸卡泊芬净已有的合成路线进行分析研究,筛选合理的合成路线进行生产工艺路线设计。研究过程中将基团活化、基团保护、还原、转化各个单独的工艺步骤进行条件研究实验,同时考虑其工业化生产的可能性,最终设计出一条高收率高质量的醋酸卡泊芬净工业生产工艺路线。本路线以纽莫康定B_0为起始原料,经MD-Ⅰ的合成、MD-Ⅱ的合成、卡泊芬净的合成、醋酸卡泊芬净的制备等四个工序制备醋酸卡泊芬净。通过小试研究,确定各步反应工艺条件为:1)MD-Ⅰ的合成:以纽莫康定B_0为原料,乙腈为溶剂,苯硼酸作为保护剂,低温下加入对甲基苯硫酚,滴加三氟甲磺酸用于催化反应,反应完全后加入醋酸钠水溶液,过滤得到MD-Ⅰ。物料配比为n(纽莫康定):n(三氟甲磺酸):n(对甲苯硫酚)=1:2.0～3.0:2.0～3.0,反应温度为-10.0～0℃,反应时间为3～5h。2)MD-Ⅱ的合成:以MD-Ⅰ为原料,四氢呋喃为溶剂,苯硼酸作为保护基,搅拌下加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺作为活化试剂,冰水浴下冷却后滴加硼烷四氢呋喃络合物作为还原剂进行酰胺还原反应。反应完毕后减压回收溶剂,过滤得到MD-Ⅱ粗品。物料配比为n(MD-Ⅰ):n(苯硼酸):n(N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺):n(硼烷四氢呋喃络合物)=1:1:3:5～7,反应温度为-30.0～10.0℃,反应时间为5～7h。3)卡泊芬净的合成:以MD-Ⅱ为原料,乙腈为溶剂,在低温条件下滴加乙二胺用于取代对甲基苯硫基团反应。反应完全后加入乙腈析晶,过滤洗涤后即得卡泊芬净。物料配比为m(MD-Ⅱ):V(乙二胺)=1:6,反应温度为10.0～30.0℃,反应时间为1～5h。4)醋酸卡泊芬净的制备:卡泊芬净使用流动相和醋酸溶解后,采用醋酸水溶液和乙腈两流动相进行工业色谱制备系统纯化,对纯化后的成分经过色谱制备系统吸附解吸过程进行浓缩,冰浴条件下向浓缩液中加入醋酸搅,搅拌均匀后缓慢滴加醋酸甲酯进行反溶剂结晶,过滤、干燥得醋酸卡泊芬净。在小试研究的基础上,论文在安全、环保、质量检测及过程控制方面进行了中试验证,醋酸卡泊芬净的总收率达到了 25%,产品质量符合标准,且产品收率和质量在试生产过程中稳定可靠。该工艺路线具有工艺稳定可靠、三废产生量低、安全可控、质量符合预期目标、操作简单便于生产控制等优点,具有较高的工业化应用价值。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ465
【图文】：

化学结构式,醋酸

１２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｌ－ｏｘｏｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ］－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｌ－ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ］－５－（ｔｈｒｅｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｌ－逡逑ｏｍｉｔｈｉｎｅ）ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0邋ｄｉａｃｅｔａｔｅ，分子式：Ｃ５２Ｈ８８Ｎｍ0ｉ５．２Ｃ２Ｈ４0２；分子量：逡逑１２１２，６９，化学结构式见图２．１：逡逑ｈ２ｎ－ｘ逡逑＾ＮＨ邋ＰＨ逡逑Ｈ２ＮＫ＞0邋＾ＨＨ３ＣＸｋ逡逑Ｈ0邋０邋ＮＨＨ邋0邋Ｎ逡逑ＨＱ０＝＾ＪＹ0．．逦．邋２邋ＣＨ３ＣＯＯＨ逡逑Ｏ邋ＯＨ逡逑Ｐ邋＾逡逑ＨＯ逡逑图２．１醋酸卡泊芬净的化学结构式逡逑Ｆｉｇ２．１邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ａｃｅｔａｔｅ逡逑醋酸卡泊芬净常温下为白色或类白色结晶粉末，易溶于水、甲醇，微溶于逡逑乙醇，不溶于乙腈和乙酸甲酯，具有引湿性，需要在Ｓ７０°Ｃ下密封保存。逡逑２．２醋酸卡泊芬净合成路线选择逡逑目前公开报道的卡泊芬净的合成方法［２４＿３３］均采用Ｇｌａｒｅａ邋Ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ发酵产物逡逑纽莫康定Ｂ0为原料

康定,谷氨酰胺,羟基

通过比较卡泊芬净与纽莫康定Ｂ0的化学结构式可以看出，合成过程的关键在逡逑于两个反应位点发生反应：１）羟基谷氨酰胺还原为胺；２）羟基取代变为乙二胺逡逑取代，如图２．２所示：逡逑ＮＨ，逡逑0Ｈ邋Ｘ逦Ｓ邋0Ｈ邋ｎ逡逑ｈｏ？邋Ａ邋ｈｎ－ｊｊ－ｃ１５ｈ３，逦ｈｎ？邋Ａ邋ｈｎＪＪ－ｃ１５ｈ３１逡逑ｃｈ逦Ｑ＾0邋ｗ逡逑ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０逦０＝（邋ＯＨ逦ＨＯ邋Ｈ邋Ｖ＝０逦０＝＼邋ＯＨ逡逑Ｈ，Ｎ邋ＶＸ邋，０邋０、邋Ｎ、逦逦？邋ＩＵＮ邋ｒ－Ｈ邋，00、邋Ｎ、逡逑Ｍｌ逦Ｍｌ逡逑Ｏ邋ＨＱ邋Ｈ＇－Ｖ－ＮＨ逦＂ＯＨ逦ＨＯ．邋Ｈ＇１＾—ＮＨ逦￣０Ｈ逡逑Ｐ邋＇Ｈ逦Ｐ邋＂逡逑ＨＯ’逦ＨＯ逡逑ｐｎｃｕｍｏｃａｎｄｉｎ邋Ｂ0逦ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ逡逑图２．２纽莫康定合成卡泊芬净逡逑Ｆｉｇ２．２邋Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ邋ｏｆ邋ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ邋ｂｙ邋ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ逡逑羟基谷氨酰胺还原为胺，又主要集中于两种解决方案：ｉ）酰胺脱水反应变逡逑成氰基，然后再还原成胺；２）酰胺直接还原为伯胺。逡逑根据反应过程简单、收率高、易于操作等符合实际生产的原则，卡泊芬净的逡逑合成路线可归纳为以下三条：逡逑合成路线１：将纽莫康定Ｂ0的羟基谷氨酰胺宫能团还原为相应的胺基团

合成路线,羟基,康定,谷氨酰胺

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