丙炔酰吲哚去芳构化合成多环吲哚啉及多组分环醚开环反应研究

发布时间：2020-09-10 12:35

　　 吲哚类生物碱是世界上最大的一类生物碱之一,是一类重要而丰富的药物资源,为合成化学家开发新的化学转化和合成策略提供了灵感。多环吲哚啉结构广泛存在于此类生物碱中。因此吲哚啉类化合物及其衍生物的合成成为有机化学和药物化学的一个重要研究课题。吲哚去芳构化为构造结构复杂的多环吲哚啉提供了一种直接、经济的方法。在过去的几十年里,通过在这一领域的大量努力,已经发展出了大量巧妙的吲哚去芳构化反应。主要包括芳基化,烯丙基化,卤化等去芳构化反应和[2+2],[3+2],[4+2]等环加成反应。但是烯基化去芳构化反应的相关报道较少,去芳构化[2+2+1]环加成反应的相关报道也很少。所以发展新的吲哚烯基化去芳构化反应和吲哚[2+2+1]环加成反应构建结构多样的多环吲哚啉结构是非常有必要的。环醚,如氧杂环丁烷,THF,1,4-二氧六环和四氢吡喃,是一种很容易得到的化合物,并且可以有效地转化为其他有用的分子,因此引起了合成化学家的广泛关注。已报道的α-重氮酯参与的环醚开环反应大部分都是两种分子之间的反应,且大部分都需要贵金属作为催化剂。Oku报道了光促进的环醚的三分子开环反应,但是该反应的底物普适性窄,产率低,这样就导致了它的应用价值不高。因此,发展简单高效的α-重氮酯,环醚和亲核试剂的三分子环醚开环反应是很有必要的。本论文主要围绕多环吲哚啉的合成和多组分环醚开环反应开展了以下四部分工作:首先,我们首次报道了Fe-催化或者是UV促进的丙炔酰吲哚与NaHSO_3在水介质中的[2+2+1]环加成反应。我们使用以吲哚双键代替普通双键的特殊1,6-烯炔原料,在温和绿色的反应条件下,合成了一系列结构新颖多样的多环吲哚啉环砜类化合物。此外,该反应还可以扩大到克级规模,并且能得到相当好的产率。这是首例二氧化硫作为1原子单元参与的去芳构化[2+2+1]环加成反应。此类[2+2+1]环加成反应将为插二氧化硫的环加成反应提供有益的研究信息。其次,考虑到吲哚C3位的亲核性和炔烃的高度不饱和性和高反应活性,含炔基链的吲哚类化合物经常被用来进行吲哚去芳构化反应。我们使用由Ugi反应一步合成的含酰胺支链和炔键的吲哚衍生物为原料,发展了一种无金属催化的吲哚去芳构化串联环化反应,一步构建结构复杂的多环吲哚啉化合物。首先在碱的催化下吲哚C3位对炔烃进攻得到螺环假吲哚,随后分子内酰胺键对亚胺进攻得到多环吲哚啉结构。该反应在Bronsted碱催化下构建碳碳键是一种非常新颖的碳碳键构建方式。此反应只需催化量的碱在室温下就能以很高的产率得到对应产物,底物各种官能团普适性非常好,原子利用率高达100%。考虑到芳构化的动力,很多吲哚去芳构化后得到的螺环假吲哚类化合物容易重排形成多环吲哚化合物。我们设计了另一种不含甲酰胺支链的丙炔酰吲哚产物,发展了一种碱和Cu-H催化丙炔酰吲哚串联去芳构化环化还原反应,一锅法合成螺环吲哚啉类化合物的方法。不仅避免了假吲哚芳构化的风险而且提高了步骤经济性。首先在碱的作用下形成螺环假吲哚,随后碳氮双键被Cu-H物种还原,得到最终的螺环吲哚啉结构。该方法底物官能团普适性好,为吲哚的去芳构化提供了一个新的手段。最后,我们发展了一个简单高效的α-重氮酯,环醚和N,O,S,C亲核试剂的三分子环醚开环反应,构建一系列结构复杂的α-烷氧酯。pKa在2.2~14.8之间的N,O,S,C亲核试剂基本都可适应该反应。该反应具有选择性好,产率高,底物普适性广等优点。该反应还可以应用到药物的修饰。
【学位单位】：华南理工大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：O621.25;TQ460.1


本文编号：2815831