抗肿瘤药美法仑合成和生产工艺研究及优化

发布时间：2020-09-16 07:33

　　癌症是一种致死率很高的疾病,已经严重威胁全人类的健康。目前,全世界每年至少有数百万人因此导致死亡。我国是世界上人口最多的国家,同时也是癌症病人最多的国家,因此寻找一种能有效治疗癌症的方法已经非常的迫切。目前,医治癌症的方法比较多。但对绝大多数病人来说,还是以抗癌药物治疗为主,即化学治疗。在抗肿瘤药物中,烷化剂是使用比较早,应用比较广泛的一类药物。其中氮芥类是烷化剂抗肿瘤药物中非常重要的一种,也是临床应用的一类主要药物。本文研究的美法仑是一种氨基酸氮芥类抗肿瘤药物,以苯丙氨酸作为载体,其具有极强的细胞毒性。美法仑作为一种极强的烷化试剂,可以直接作用于生物细胞内的DNA,使DNA的富电子基团发生烷基化反应,进而使DNA丧失其原有的生理活性,无法进行复制分裂,最终导致细胞死亡。美法仑自1952年出现以来,其应用十分广泛,并且疗效值得肯定,开发本品具有极好的市场前景。目前,公开报道的美法仑的合成路线较多,但都有一定的缺点,有些路线过长,有些收率偏低,有些原料价格较高。本文通过查阅文献,参考已有的工艺流程,通过详细的实验对比,最终筛选出了一条较好的工艺路线。首先,选择价格便宜具有手性结构的对硝基-L-苯丙氨酸为起始原料,比较分析了各种不同氨基保护方法,选用邻苯二甲酸酐对氨基进行保护。同时,重点考察了不同添加剂对产品收率的影响,最终选择三乙胺做添加剂,并对三乙胺的用量进行了筛选。第二,用氯化亚砜-乙醇体系将羧酸乙酯化,相对于之前的工艺路线简化了反应操作,降低了对溶剂的水分要求,减少了副产物的产生,提高了产品收率。第三,用贵金属钯作为催化剂在氢气存在的条件下还原硝基为氨基,相比于之前的工艺流程减少了环境污染,并对催化剂用量和反应温度进行了筛选。第四,用通入环氧乙烷气体的方法使氨基发生羟乙基化反应,相比于之前的工艺简化了操作,提高了生产的安全性。第五,以氯化亚砜取代了常用的含磷类的氯化试剂进行轻基的氯代反应,提高了反应收率,降低了反应后处理的难度。最后,通过盐酸脱保护基,再利用氨水调节pH直接得到了产物,相较于之前的工艺简化了操作步骤。最终确定以对硝基-L-苯丙氨酸为起始原料,经过氨基保护、酯化、催化还原硝基、羟乙基化、氯代和脱保护成盐等六步反应得到美法仑盐酸盐。经过以上的优化,总收率可达48.0%。
【学位单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.6
【部分图文】：

薄层色谱分析,化合物,三乙胺,产品收率

逦８０．１％逡逑°反应条件：对硝基－Ｌ－苯丙l#酸（１０邋ｇ，４７．６邋ｍｍｏｌ），领苯二甲酸酐（７．５邋ｇ，５０．６邋ｍｍｏｌ），甲苯（３０邋ｇ），逡逑三乙胺（表中所示当量）；加热回流；ＴＬＣ监控反应程度＾邋ｋ检测条件：见图３－３检测条件，精制后逡逑（ｅｅ＞９９％）产品收率。逡逑根据表３－２，从实验１，２，３，５的结果显示，三乙胺的用量不同，反应完全的时间有较大逡逑区别。虽然粗产品的收率相差不大，但用量增加到１．４５摩尔当量时，所用时间最短，而且逡逑精制后产品收率最高。三乙胺用量少于１．４５摩尔当量会使反应完全的时间延长。加热时间逡逑过长，会使产品消旋。异构体的增加，导致粗品的ｅｅ下降，要得到合格产品就需要增加精逡逑制次数，最终使精制后产品收率降低。增加三乙胺的用量到１．６５摩尔当量，反应完全时间逡逑还是４小时，产品收率也没有大的变化，因此从经济上来考虑，确定三乙胺用量为１．４５摩逡逑尔当量。逡逑从实验３，４，６的结果显示，控制三乙胺用量为１．４５摩尔当量时，延长反应时间，粗产逡逑２２逡逑

化合物,三乙胺,产品收率,用量

谱图,光学纯度,谱图,化合物

图３－４化合物１添加异构体后光学纯度ＨＰＬＣ分析谱图逡逑从分析结果可看出：ＨＰＬＣ检测的产品达到较高光学纯度。逡逑６）邋ｈＮＭＲ分析逡逑各化学位移如下：４邋ＮＭＲ邋（４００邋ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）邋Ｓ：邋３．４９邋－邋３．６３邋（ｑ，邋２Ｈ，），５．２５－５．２９邋（ｑ，逡逑１Ｈ，），邋７．５２邋（ｄ，邋Ｊ＝邋８．６Ｈｚ，邋２Ｈ，），邋７．８６邋（ｓ，邋４Ｈ，），邋８．０７邋（ｄ，邋Ｊ邋＝邋８．６Ｈｚ，邋２Ｈ，），邋１３．５３邋（ｓ，邋１Ｈ，）．逡逑２５逡逑

【相似文献】