一些含氟药物中间体的合成与工艺研究

发布时间：2020-09-27 14:31

　　 4-氟环己酮、2,2-二氟丙醇和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶分别是合成抗癌药物、抗白血病药物和抗生素药物的重要中间体,具有价值高、市场前景好的优点,但是由于目前在合成过程中存在着原料成本高、目标产物收率低和合成路线繁琐等问题,因此本论文通过对这三种目标化合物的合成路线进行重新优化设计,使其实现原料成本低、产物收率高并达到了中试生产的最优反应条件。目标产物1是以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料,在DAST氟化过程中通过加入了有机碱吡啶使反应有效地避免了副产物的产生,进一步通过氢化和水解反应合成了目标产物4-氟环己酮,产物收率为78.3%,纯度为98.5%。目标产物2是以丙酮酸乙酯为原料,通过DAST氟化和硼氢化钠还原反应合成了目标产物2,2-二氟丙醇,产物收率为82.4%,纯度为98.9%。目标产物3是以2-氨基-5硝基吡啶为原料,通过对合成路线的优化和设计,合成了目标产物2-氨基-3-溴-5-氟吡啶,产物收率为72.1%,纯度为98.5%。本论文对三个含氟化合物的合成路线从投料摩尔比、氟化剂用量和溶剂种类等因素进行系统研究,得出最佳的工艺条件,目标化合物及其中间体通过~1H NMR和~(19)F NMR结构表征,纯度通过GC检测。并且,4-氟环己酮和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶已完成百克级项目定制,2,2-二氟丙醇完成中试生产。
【学位单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.6
【部分图文】：

苄氧基,环己酮,原料合成

并三唑类药物。但是，直接合成 4-氟环己酮的方法文献报道较少，在为数不献中，多是以不同中间体为起始原料合成 4-氟环己酮。文献[38]中公开了一种合成 4-氟环己酮的方法。该方法中，以中间体 4-氟环己原料，二氯甲烷为溶剂，通过加入 PCC（氯铬酸吡啶）氧化剂制得的 4-氟环收率为 72%。该方法中，作为起始原料的中间体 4-氟环己烷-1-醇，需要寻找合适的方法通得到。例如在国际专利[39]申请中，公开了一种两步法合成上述的中间体 4-氟的方法，具体为：以 4-（苄氧基）环己-1-醇为起始原料，在氟化剂作用下烷为溶剂，温度从-78℃升温至 25℃，得到 4-（苄氧基）环己-1-醇，通过此到的化合物收率为 9%；以 4-（苄氧基）环己-1-醇为原料，甲醇为溶剂，通化锂和四氢呋喃，在 25℃下反应 5 小时，得到 4-氟环己烷-1-醇，化合物的该方法中，两步总收率只有 7%。即，合成中间体 4-氟环己烷-1-醇的总收率由此可见，将中间体 4-氟环己烷-1-醇的合成方法以及由该中间体合成 4-氟法联合起来，作为 4-氟环己酮的合成路线，反应式如下图 1.2 所示：

二氟,丙醇,结构式,甲酸酯

2-二氟丙醇结构式 1.3 2,2-difluoropropanol s嘧啶核苷类似物的重要抗肿瘤和抗病毒中发挥料进行合成最终产物， 2,2-二氟丙基苯甲酸酯收率为 29%。反应式如氟丙基苯甲酸酯为原料合2,2-difluoropropanol from 2后用溶剂二氯甲烷萃取

二氟,甲酸酯,丙醇,原料合成

很难适用于规模化工业生产；废液含有剧毒的锂离子，污醇的研究进展，分子式 C3H6F2O，分子量为 96.08，纯品为无色液体，图 1.3 2,2-二氟丙醇结构式Figure 1.3 2,2-difluoropropanol structure是合成吉西他滨嘧啶核苷类似物的重要中间体，主要用血病等，并且在抗肿瘤和抗病毒中发挥着日益重要的作通过改变不同的原料进行合成最终产物，目前 2,2-二氟丙[40]中，以化合物 2,2-二氟丙基苯甲酸酯为原料，通过在成醇羟基，产物的收率为 29%。反应式如下图 1.4 所示：

【参考文献】