pH敏感和非pH敏感的抗肿瘤纳米载药体系的合成与研究

发布时间：2020-10-11 22:52

　　 癌症是对人类生命健康最大的威胁之一,是世界上第二大死亡原因。化学治疗作为目前癌症治疗最有效的全身治疗手段,主要应用于中晚期癌症,然而常规抗肿瘤药物的一系列不良特性限制了其在临床中的应用,例如生物利用度低,稳定性和水溶性差等。紫杉醇作为一种有效的常见化疗药物之一,具有优异的抗肿瘤活性,但其治疗功效因其溶解性差和缺乏选择性对细胞毒性大而受到影响。为了克服这些缺陷,本文针对性的设计并合成新型的纳米载药体系负载紫杉醇。纳米技术虽然在上个世纪末才刚刚崛起,但已被广泛应用于药物输送和癌症治疗等生物医学领域。与传统的载药体系相比,纳米载药体系在很多领域具有更大的潜力,例如可以延长体内循环时间和实现药物全身控制释放等等。在纳米载药体系中引入不同的刺激响应性是实现灵活给药的有效方式,由于肿瘤细胞代谢活跃,肿瘤组织相比于正常组织其微环境是高度酸性的,因此具有pH响应性的纳米载药体系是最常见的刺激响应性纳米载药体系之一,其可以通过EPR效应在肿瘤部位聚集,实现在肿瘤部位快速释放药物,同时防止药物在血液循环中过早释放,降低药物毒性减少副作用,增强抗肿瘤效果。本文设计并成功合成的新型纳米载药体系以葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇聚合物为主要骨架结构,聚合物缩醛化后得到pH敏感的纳米载药体系ADPP,为了直接比较基于相同骨架的pH敏感和非pH敏感的纳米载药体系之间的药物输送效果,通过丙酸酐对聚合物改性获得非pH敏感的纳米载药体系PDPP,两者都可以在水中自组装形成稳定的球形纳米粒子。随后将疏水性抗肿瘤药物紫杉醇负载到这两种纳米载体体系中,得到ADPP-taxol NPs和PDPP-taxol NPs,两种纳米粒子尺寸在50纳米左右,具有较高的载药率和稳定性。通过一系列测试比较两者在不同酸性环境中的药物释放行为,结果发现具有pH响应性的ADPP-taxol NPs对酸性环境高度敏感,在酸性环境中缩醛键断裂造成纳米粒子破裂,从而快速大量释放紫杉醇,保证治疗效果;在中性环境两种纳米载药体系都可以稳定的以纳米粒子形态存在,药物不被释放,确保最低的毒副作用,从而实现给药灵活性。同时本文从细胞和动物水平评估了两种纳米载药体系的毒性和安全性,结果证明两者都具有良好的生物相容性和生物降解性。聚合物载体结构中的葡聚糖、聚乳酸和聚乙二醇都是早已被FDA批准可用于人体内的材料,他们本身以及降解产物都是无毒且具良好的生物相容性和生物降解性,在生物医学领域应用非常广泛。具有pH响应的ADPP-taxol NPs相比于PDPP-taxol NPs,因其可以将抗肿瘤药物集中释放在肿瘤部位,对肿瘤细胞具有更强的抗增殖作用,仅使用一半剂量紫杉醇就可以对肿瘤起到有效抑制作用,并明显降低了全身毒性。所以pH敏感的纳米载药体系ADPP是药物输送的理想载体,具有良好的临床应用前景。
【学位单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：

第一章绪论??１．１癌症的现状??癌症是一类恶性肿瘤细胞生长的疾病。如图１．１所示，肿瘤细胞主要具有以??下６个基本特征［１－３］：?１．肿瘤细胞可以发出持续增值信号进而可以无限增值和生??长。２．肿瘤细胞对抗生长信号不敏感可以躲避生长抑制因子。３．肿瘤细胞可以抵??抗细胞死亡。４．肿瘤细胞可以无限复制从而避免细胞衰老和细胞凋亡。５．肿瘤细??胞可以诱导血管生成，虽然生成的血管大多是记性异常的，但其可以在有氧条件??下进行低能量糖酵解，满足肿瘤细胞营养物质的输送和排出代谢废物。６．肿瘤细??胞具有侵袭性和转移性，与正常细胞不同，肿瘤细胞的钙粘蛋白丢失，细胞间黏??附性降低且运动性增强，肿瘤细胞从局部侵袭开始，形成小型肿瘤细胞节即微小??转移，最终转移成为临床可测的病变肿瘤。正是因为肿瘤细胞的这些特征，它对??人体的危害巨大，患者会感到疲乏、四肢无力，严重影响睡眠和食欲，导致抑郁，??产生疼痛，由于肿瘤细胞可以破坏正常器官组织的结构导致器官衰竭，并最终由??于器官衰竭导致癌症患者死亡。??图１．１癌症的标志丨１丨??１??

引发癌症的因素非常复杂一般分为两类，一是内部因素，如遗传突变、激素??和免疫等；第二个是环境即后天因素，如长期吸烟，饮食不规律，作息不健康，??受到辐射等环境污染的影响。如图１．２所示，研究结果表明，在所有与癌症相关??的死亡案例中，将近２５％到３０％是由于烟草造成的，多达３０％到３５％与饮食和??作息有关，约１５％到２０％则是由于感染引起的，其余的是由于其他因素包括辐??射影响，心理压力过大，体力活动过度以及环境污染物等［４－５］。??Ａ??Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ??９０－９５％??Ｖ??＿?／?、??Ｂ?Ｂｒｅａｓｔ?ｆ＇?Ｏｔｈｅｒｓ??Ｍｅｌａｎｏｍａ?１０－１５％??Ｐｒｏｓｔａｔｅ?＼?Ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ?Ａｌｃｏｈｏｌ?ｎ，Ａ，??２２?ｍ?，?？?８６?－?Ｚｌ％??Ｏｂｅｓｉｔｙ??Ｃｏｔｏｒｅｃｔａ］?１０－２０％??Ｇｅｎｅｓ?Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ??Ｌｕｎｇ?ＳＫＢｊＨＳ??Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ??１５－２０％??Ｖｕｌｔｉ卩ｅ??４．３?￣??＝一?Ｔ２５ｂ＾％??图１．２基因和环境对癌症的影响作用【４ｈ?Ａ为遗传和环境因素在影响癌症中所占百分比，Ｂ和??Ｃ分别为基因和环境因素对癌症的影响百分比??在我国癌症的发病率和死亡率（如图１．３）逐年攀升，且癌症死亡率已经高??于世界平均癌症死亡率

４疫苗疗法??肿瘤细胞具有区别于正常细胞的特定的肿瘤抗原，这种肿瘤抗原可以被免疫??系统识别，发生免疫反应进而抑制肿瘤的生长［１６］。如图１．４，肿瘤疫苗利用其??含有的特定的肿瘤抗原，诱导、加强患者产生对抗特定肿瘤细胞的免疫反应，以??实现破坏、清除肿瘤细胞并且起到防止肿瘤转移和复发的作用，理想的疫苗治疗??应该是能够特异性的攻击、破坏并清除肿瘤细胞，而对正常的细胞伤害最低［１７］。??肿瘤疫苗广义分类是治疗性疫苗和预防性疫苗两大类，经过全世界各个国家专家??一个多世纪的探索，总共有五种预防性疫苗已经被美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）??批准，五种治疗性疫苗也先后被部分国家批准，但是肿瘤疫苗在临床应用中还需??更全面的评估。??Ｔ－ｃｅ?丨丨??１５＃??Ｓｒ覺：１?｜??图１．４抗肿瘤免疫的产生和调节丨１７丨??５基因治疗??不同的癌症有不同的分子生物特点，随着基因工程和癌症研究的不断深入，??以及基因组学的不断发展
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本文编号：2837240