硫脲衍生物类尿素酶抑制剂的合成及活性研究

发布时间：2020-10-15 09:52

　　 全世界约有一半人口感染幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp),幽门螺旋杆菌感染会引起胃炎、胃溃疡等多种疾病,经证实尿素酶为其主要毒性因子,所以尿素酶抑制剂有望成为治疗幽门螺旋杆菌感染引起的疾病的一线药物。本文以尿素衍生物硫脲和氨基硫脲为活性基团,以取代苯甲酸、取代苯乙酸、取代苯甲醛等为骨架结构,合成一系列N-取代硫脲衍生物类尿素酶抑制剂。通过对反应条件探索,最终确定两条较为合适的合成路线:取代苯甲酸、取代苯乙酸先以氯化亚砜于90℃反应1h氯化,再以甲苯为溶剂,与硫脲在100℃反应1.5h得最终产物;取代苯甲醛则与氨基硫脲于甲醇中发生缩合反应生成席夫碱,再用硼氢化钠于四氢呋喃中还原得目标产物。将所得化合物进行尿素酶抑制活性测试,筛选出抑制活性较好的化合物3个,分别为a20(IC_(50)=0.19±0.01μmol/L)、c4(IC_(50)=0.14±0.04μmol/L)和c14(IC_(50)=0.22±0.01μmol/L),抑制活性均高于阳性对照物乙酰氧肟酸AHA(IC_(50)=27.21±2.69μmol/L)。为了阐明这些化合物与幽门螺旋杆菌尿素酶的作用机制,使用表面等离子体共振(SPR)和分子模拟技术对其进行分析,化合物a20、c4和c14的KD值分别为(1.01±0.17)×10~(-2)μM、(2.40±0.18)×10~(-2)μM和(1.43±0.09)×10~(-2)μM,所测化合物与尿素酶的结合速率常数均远大于解离速率常数;分子模拟技术结果表明这3个化合物不仅可与尿素酶活性中心直接作用,同时也会与尿素酶空腔的氨基酸残基结合,为它们良好的尿素酶抑制活性提供了较好的理论和实验支持。通过MTT以及CCK8法评价浓度为250μg/mL的化合物分别对HepG2细胞、SGC-7901细胞和K562细胞三种细胞的毒性影响,结果表明化合物对HepG2细胞、SGC-7901细胞的致死率大部分低于20%,对K562细胞的致死率大部分低于30%,均无较高细胞毒性。
【学位单位】：吉首大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ463
【部分图文】：

第 1 章 前言第 1 章 前言旋杆菌简介杆菌属于革兰氏阴性菌，广泛存在于人类和哺乳动物的胃、要定居于胃上皮细胞表层，可引起多种胃部病变，如胃炎、、胃淋巴瘤以及胃癌等[1-3]。全球约有 50%的人口感染幽门中国家较发达国家的感染率更高[5]。幽门螺旋杆菌具有高感生伴随人体[6]。随着科研工作者对幽门螺旋杆菌的深入研究螺旋杆菌感染的方法，使其感染率有效降低[7-8]。

中和胃酸，为幽门螺旋杆菌提供适宜生存的微环境[13]。继而诱发多，如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡，甚至胃癌。同时人体内血氨浓度导致肝昏迷、脑瘫等疾病[14]。壤中的尿素酶催化水解尿素后生成氨气释放到大气中，造成尿素的氮，提高了生产成本，造成经济损失，同时也会造成土壤 pH 升高，水体问题[15]。素酶抑制剂的分类素酶抑制剂是一类可以对尿素酶起到抑制尿作用的化合物，自上世纪 4rad 提出尿素酶抑制剂抑制尿素酶水解尿素这个构想后，科研工作者发多种尿素酶抑制剂，并将它们运用于现实当中[16]。前已知的尿素酶抑制剂主要分为氧肟酸类尿素酶抑制剂、磷酰胺类尿、酚醌类尿素酶抑制剂、杂环类尿素酶抑制剂以及尿素衍生物尿素酶其中氧肟酸类尿素酶抑制剂在临床运用中研究的较为深入，磷酰胺类

第 1 章 前言目前研究并不深入[17-19]。类尿素酶抑制剂类尿素酶抑制剂作为科研工作者研究最为深入的一种尿素酶抑理也是最为透彻的。其氧肟酸结构能够与尿素酶活性位点中的缩短两个镍离子之间的距离来形成牢固的五齿配位结构，阻止水分子和尿素的结合来抑制尿素酶活性[20]。目前已知的氧肟酸乙酰氧肟酸、辛酰氧肟酸、苯甲酰氧肟酸、对甲氧基苯甲酰氧酸等，本课题组在氧肟酸类尿素酶抑制剂的研究上积累了丰富出首个 nM 级的 3-(3-氯苯基)-3-羟基丙酰氧肟酸，并对其进行了
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本文编号：2842020