一种基于五肽保护金纳米团簇的纳米载药系统的设计及其机理研究

发布时间：2020-10-26 05:59

　　 刺激响应的纳米载药系统是一类可以通过外界触发诱导控制药物释放的纳米材料。由于其可控的给药性,纳米载药系统可以有效提高临床疗效,减少药物的使用量,从而减轻药物的副作用。因此,刺激响应的纳米载药系统对各类疾病的治疗具有广阔的前景。然而这种化学刺激响应纳米载药系统通常在结构设计上都比较复杂,这限制了其大规模的应用,可重复性较差,而且可能具有潜在的毒性。因此,开发一种易合成的,可自调控药物释放且有高生物相容性的刺激响应纳米载体具有十分重要的意义。多肽保护金纳米团簇正作为一种十分有前景的纳米生物材料而进入人们的视野。这要归因于其超小的尺寸(2 nm),均一的形貌,稳定的光致发光和高的生物相容性。更吸引人的一点是多肽序列的多样性与多功能性使得设计具有特定识别功能的纳米团簇成为可能。将多肽纳米团簇设计成一种纳米载体时,可以通过其表面的功能性多肽来识别与负载药物,而这种弱相互作用又可以较为容易地破坏以释放出药物。因此,在这种设想下,人们只需要关注特定的生物功能,比如特定细胞的靶向、负载特定的药物等,再设计出具有相应生物功能的多肽,以多肽为配体合成纳米团簇即可,无需对纳米材料的本身进行复杂的结构设计。相比于费时费力的后合成修饰方法,这种方法要简便高效得多。综上所述,高的生物相容性,固有的内在荧光,简便的合成方法使得多肽团簇具有成为纳米载药系统的潜力。在本工作中,我们选用万古霉素作为模型药物,其作为一种常见的抗生素已被广泛地应用于由多耐药性革兰氏阳性菌引起的炎症和感染的临床治疗。以万古霉素为目标分子,我们对多肽的序列进行了合理的设计:将多肽分成两个部分,一个部分用于结合团簇,我们通过引入谷胱甘肽序列来实现;另一个部分用于结合万古霉素,可以通过加入D-丙氨酸-D-丙氨酸序列来实现。以此多肽为配体,我们合成了具有强荧光的水溶性金纳米团簇。研究发现,万古霉素的加入可以引起团簇的荧光产生数倍的增强,动态光散射表明荧光增强的同时伴随着团簇流体半径的增大,结合等温量热滴定所得到的热力学参数,可以证明团簇与万古霉素之间是通过氢键与疏水作用相互结合的。不同于传统的纳米载药系统,这种基于人工设计的五肽为配体的金纳米团簇的纳米载体可以通过多肽与万古霉素的特异性识别自发地负载万古霉素。抗菌实验表明,负载药物的金团簇可以有效地抑制革兰氏阳性菌的生长,其抗菌效果与万古霉素本身的抗菌效果相当。不同于直接加入万古霉素,这种以团簇为基础的纳米载药系统可以根据细菌的含量释放出适量的万古霉素,有效地提高了药物的使用率并降低副作用。研究表明,这种万古霉素的受控释放性质,其主要是由于万古霉素与细菌的结合亲和力强于与其与金纳米团簇的结合力,从而导致万古霉素从团簇向细菌表面转移,引起细菌死亡。此外,这种金纳米团簇的荧光还会随着溶液温度的变化发生线性的可逆变化,表明其具有用于构建温度传感器的潜在价值。不仅如此,利用团簇的强荧光,我们还实现了体外细胞荧光成像与体内荧光生物成像。
【学位单位】：安徽大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1;TB383.1
【部分图文】：

?Ａｕ（Ｉ）聚集诱导发光的方法，以ＧＳＨ为配体合成了一系列的强荧光金纳米团簇并??表征了其分子式（图２）。［３８］在该工作中，作者还设计了一系列与ＧＳＨ类似的，??含有半胱氨酸的三肽，均成功合成了荧光金纳米团簇，同时发现了它们之间的最??大荧光发射波长出现了一定程度的位移。除此之外，在他们的另一个工作中，同??样使用ＧＳＨ为配体，作者成功合成并精确表征了一个新的荧光金纳米团簇??Ａｕ２２（ＳＧ）１８。同样地，作者将该团簇的荧光归因于小的金核表面长的Ａｕ（Ｉ）复合物??的聚集诱导发光。??Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｅｍｉｓｓｌｏｎ．Ｃ＾ａ?Ａｕ（０）＠Ａｕ（ｌ）４ｈｉｏｌａｔｅ?ＮＣｓ?ｗｉｔｈ?ＡＩＥ??ｏｆ?ｏｌｉｇｏｍｅｎｃ?Ａｕ（Ｉ）－ｔｈｉｏｌａｔｅ?ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ？?ｗ??ｆ?Ｊｌ?Ｓｏｌｖｅｎｔ＾ｏｅ＾?ＨＡｕＣ，４?＿Ａ?参??Ｒ＾ｓ＋Ａｕ?Ｊｎ?ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ?Ｍ?ＧＳＨ?７０?°Ｃ??ＩＥＦ?：ＢＢＩ??图２．?Ａｕ（Ｉ）－硫醇复合物通过聚集形成荧光金纳米团簇［３８］??Ｆｉｇｕｒｅ?２．?Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ?Ｇｏｌｄ?ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓ?ｆｏｒｍ?ｂｙ?ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?Ａｕ（Ｉ）－ｃｏｍｐｌｅｘ??现在己经可以通过固相合成法很方便地合成出来专门设计的多肽。合理地设??计多肽的组成，序列与长度对团簇的生物相容性以及其在生物应用中的功能至关??重要。［４°］?一方面，向多肽中加入一些特定的氨基酸如含硫的半肮氨酸（Ｃ）与??蛋氨酸可以用于还原并结合贵金属离子

功能多肽纳米团簇的方法。［４４］设计的多肽分为两部分，前半部分为ＣＣＹ，以其??中半胱氨酸来锚定金原子，以酪氨酸来原位还原金属形成团簇，而后半部分则连??接一段功能多肽ＲＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ?（图３），使团簇可以穿透细胞膜并进入核仁。??这种合成方法更是可以扩展到其它金属团簇的合成，如银团簇Ｍ与铜团簇［４６］。??５??

对ＤＮＡ保护银团簇的结构也在逐步地进行研宄。如Ｐｅｔｔｙ等人使用质谱与Ｘ??射线等方法对一个ＤＮＡ包裹的Ａｇ１Ｑ团簇进行了详细的结构表征与分析，最终发??现其具有Ａｇ６的核，和外围的４Ａｇ（Ｉ）－ＤＮＡ壳（图５）。［６３１??相比于银团簇，ＤＮＡ保护的金纳米团簇的报道与研究要少很多。这可能是??由于金与ＤＮＡ之间的结合能力不如银离子强导致的。Ｓａｈｏｏ等人发展了一种快??速的（两分钟）一步绿色合成法来合成具有强荧光的ＤＮＡ保护金纳米团簇。【６４］??这种金团簇可以在Ｈｅｌａ与Ａ５４９两种癌细胞中有效地进行ＤＮＡ定量检测。??＾９ｉ〇?．?Ｉ?°〇＜＞ｆ０??ｃｌｕｓｔｅｒ?Ｉ?Ｒ??ｉ?ｉ?Ｉ，?一??ｉ?歲：一??ＭｅｔａＮｉｋｅ??一＿＿一—贫?ｃｏｒｅ??图５．ＤＮＡ包裹的ＡｇＫ）纳米团簇的结构表征［６３］??Ｆｉｇｕｒｅ?５．?Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ?ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ?ｏｆ?ａ?ＤＮＡ－ｃｏａｔｅｄ?Ａｇｉｏ?ｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒ??８??
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本文编号：2856600