耐药蛋白ABCG2与其抑制剂相互作用的理论研究

发布时间：2020-12-07 15:02

　　多药耐药（Multidrug resistance,MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因之一。ABCG2是一种混杂的药物外排泵,由于其在癌细胞中的过度表达与MDR的关系而被广泛研究。克服MDR的一种方法是应用ABC转运蛋白的有效抑制剂来恢复细胞对细胞毒性药物的敏感性。由于对抑制剂与ABCG2的相互作用机制认识不足,新型抑制剂的开发受到了限制。因此了解蛋白质-配体的相互作用对药物的发现和设计至关重要。然而,对于只有一个有效apo结构但有多个结合位点的蛋白质来说,这是非常困难的。为了解决这项问题,我们进行了下面的两项工作。主要研究工作如下:（1）以片段为中心的地形测绘方法辅助理解ABCG2-抑制剂的相互作用本文我们采用以片段为中心的地形测绘方法（AlphaSpace软件）绘制出指定蛋白区域的凹面相互作用口袋。这些口袋作为互补空间,用于为这个特定的结合位点筛选已知的抑制剂,并指导分子对接位置选择和蛋白质配体相互作用分析。根据绘制中心空腔表面的形状,我们测试了针对多药耐药跨膜蛋白-ABCG2,以帮助其抑制建立基于apo结构的药效团模型。通过常规分子动力学模拟和加速分子动力学模拟验证了抑制剂筛选和结... 

【文章来源】：山东师范大学山东省

【文章页数】：94 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 论文选题的背景及意义
    1.2 研究现状及发展动态
        1.2.1 人类转运蛋白ABCG2 的结构发表
        1.2.2 ABCG2 特异性抑制剂的开发
        1.2.3 AlphaSpace:以片段为中心的到目标蛋白交互界面的拓扑映射
    1.3 论文研究内容和创新
        1.3.1 研究内容
        1.3.2 特色与创新
    参考文献
第二章 理论计算基础
    2.1 理论方法概括
    2.2 分子对接理论
    2.3 分子模拟
        2.3.1 分子力场中的势能函数
        2.3.2 常见的分子力场
    2.4 MMPBSA方法理论
    参考文献
第三章 以片段为中心的地形测绘方法辅助理解ABCG2-抑制剂的相互作用
    3.1 引言
    3.2 计算细节
        3.2.1 体系准备
        3.2.2 常规分子动力学模拟和加速分子动力学模拟
        3.2.3 蛋白口袋和结合口袋分析
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 基于地形图分析筛选候选抑制剂
        3.3.2 基于地形图分析选择对接构象
        3.3.3 抑制剂使ABCG2 稳定处于内向构象
        3.3.4 理解ABCG2 蛋白-配体相互作用
    3.4 结论
    参考文献
第四章 喹唑啉衍生物与ABCG2 多重相互作用的理论研究
    4.1 引言
    4.2 计算方法
        4.2.1 结构优化
        4.2.2 分子动力学模拟
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 ABCG2 抑制剂喹唑啉类药物的亲脂性
        4.3.2 ABCG2 抑制剂喹唑啉类药物的平面性
        4.3.3 喹唑啉衍生物与 ABCG2 的多种结合方式
        4.3.4 Case分析
            4.3.4.1 Case I:一个分子有两种结合模式
            4.3.4.2 Case II：喹唑啉骨架2、4 位的苯基和苯胺基团发生了相同的键合方式的交换取代
    4.4 结论
    参考文献
第五章 总结与展望
硕士期间发表的论文
附录一
附录二
致谢



本文编号：2903463