叶酸合成通路蛋白相关新型抗菌剂的发现与研究

发布时间：2021-01-04 10:17

　　抗菌药是现代医药的基石,是人均寿命提高的基本条件之一。随着各种抗生素相继被发现与大量使用,细菌也随之进化产生耐药性,“超级细菌”成为人类生命健康的头号杀手。WHO发出了现有之一抗生素将要耗尽的警告,研究新型抗生素刻不容缓。目前在市场销售的抗生素种类大部分对革兰氏阳性细菌有效,而对革兰氏阴性菌有效的种类日趋减少。革兰氏阴性菌对新型抗生素需求更加迫切。叶酸合成通路保守存在于各种细菌,其中有一些蛋白抗生素的靶蛋白,比如最早的磺胺类化合物抑制folP蛋白,甲氧苄啶是folA的抑制剂,特别是2017年基于的folA蛋白结构设计的抑制剂Iclaprim通过临床三期实验,证明了叶酸合成通路在抗生素研究方向有重要潜力。本文采用基于知识设计组合制剂的思路,对叶酸合成通路蛋白进行研究,解决革兰氏阴性菌抑制剂短缺的难题。复方新诺明是folP蛋白与folA蛋白的抑制剂,复方新诺明对结核分枝杆菌H37Ra的最低抑菌浓度（MIC）为41-82 ug/ml,对野生型的结核分枝杆菌H37Ra的MIC为81.92ug/ml。第二章我们以folP蛋白模板经过虚拟筛选得到的100个化合物中有2个结构对大肠杆菌有效,7个对结... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：86 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

到2050年影响排名前十的致死因素Figure1.1thetoptenfactorofthedeathby2050

图 1.2 抗菌药发现时间轴是 1930s 磺胺类；1940s 氨基糖苷类、β-内酰胺类；1950s 氯霉素内脂类、糖肽类；1960s 链阳菌素、喹诺酮类、林可酰胺类；1000s 环脂肽、噁唑酮类。Figure 1.2 The timeline of the discovery of antibioticsmides; 1940s aminoglycosides, β-lactams; 1950s chloramphenicol, tees, glycopeptides; 1960s streptomycin, quinolones, lincosamides; 197es; 2000s cyclolipopeptides, oxazolone流通的七大类抗生素主要是以青霉素和头孢为代表的 β-代表喹诺酮类，金霉素为代表四环素类，红霉素为代表素为代表的氨基糖苷类，利奈唑酮为代表的噁唑酮类，

图 1.3 近 30 年新上市的抗生素数目Figure 1.3 the new antibiotics launching to the market since 19851.3 后抗生素时代——抗生素研发新策略在这个病菌不断出现新型耐药基因的时代，得到安全、廉价和充足的抗生素来治疗细菌感染不再轻而易举。耐药细菌的传播严重威胁人类生命健康，不幸的是抗生素药物研究和开发未能满足人类对新抗生素的需求。世界卫生组织多年来一直呼吁并制定策略鼓励对新型抗结核药物的研究和开发。在过去 20 年中，国际药物机构（美国食品药品管理局和欧洲药品管理局）仅开发并批准了脂肽和恶唑烷酮类两种新的对革兰氏阳性菌感染有效的抗生素。1962 年发现的喹诺酮类药物是最后一种对革兰氏阴性菌具有活性的新型药物。截止 2018 年，在用于临床静脉内使用的 46 种新抗生素中，只有 15 种显示出对抗革兰氏阴性


本文编号：2956611